? ? ? ?來(lái)源：生物制藥小編 ? ? ? ?癌癥免疫治療在近些年來(lái)被認為是一項重大的科學(xué)突破，而抗體治療是這一突破的核心。在過(guò)去的幾十年里，超過(guò)80種不同的基于抗體的分子在中國、歐盟、美國和日本等被批準用于人類(lèi)疾病治療。目前，在I期、II期和III期臨床試驗中有接近上千種抗體，涵蓋了人體內的各種疾病。然而，大多數控制細胞生長(cháng)、增殖和死亡的腫瘤特異性抗原都在細胞內。傳統抗體治療的一個(gè)局限性是抗體只能針對細胞表面抗原或可溶性抗原，而對細胞內抗原沒(méi)有效果。 ? ? ? ?2009年由美國NCI（National Cancer Institute），弗雷德·哈欽森癌癥研究所以及基因泰克等機構研究人員在Clin Cancer Res.聯(lián)合發(fā)表了一篇題為“The Prioritization of Cancer Antigens: A National Cancer Institute Pilot Project for the Acceleration of Translational”的研究。該研究對“理想的”癌癥抗原進(jìn)行了羅列以及綜合評分。其中在排名前20的理想腫瘤抗原中胞內蛋白占據一半以上，可見(jiàn)胞內蛋白作為腫瘤靶點(diǎn)具有極大的潛力（圖1）。為了針對這些胞內抗原，目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一組特殊的新型抗體，稱(chēng)為T(mén)細胞受體(TCR)樣抗體，用于臨床治療。
?圖1. 理想癌癥抗原的優(yōu)先排序 ? ? ? ?細胞內的腫瘤特異性抗原可以通過(guò)主要組織相容性復合體(MHC)I類(lèi)信號通路，以腫瘤特異性肽/MHC復合物的形式存在于腫瘤表面上。TCR樣抗體識別腫瘤細胞表面的肽/MHC復合物的方式與我們熟知的TCR-T原理相同(圖2)。
圖2. T細胞受體(TCR)和TCR樣抗體示意圖 ? ? ? ?TCR樣抗體的作用主要集中在檢測腫瘤細胞表面腫瘤特異性多肽/MHC復合物的表達和介導對腫瘤細胞的殺傷作用兩個(gè)方面。其詳細分子機制概述如下(圖3)：
? ? ? ?1. TCR樣抗體可以與熒光試劑偶聯(lián)，檢測腫瘤細胞表面多肽/MHC復合物的表達水平。例如，TCR樣抗體已經(jīng)與熒光試劑偶聯(lián)，以檢測Wilms Tumor 1(WT1) RMFPNAPYL肽/人類(lèi)白細胞抗原(HLA-A2)復合物在白血病細胞表面的表達水平，這提供了腫瘤特異性抗原的清晰圖譜。
? ? ? ?2. TCR樣抗體與多肽/MHC復合物結合后可直接誘導腫瘤細胞死亡。這一作用是通過(guò)激活JNKs和固有的caspase通路，伴隨著(zhù)腫瘤細胞中線(xiàn)粒體細胞色素c和凋亡誘導因子的釋放而介導的。
? ? ? ?3. TCR樣抗體可以轉化為CAR結構，通過(guò)T細胞介導特異性的腫瘤溶解。由于腫瘤細胞表面缺乏腫瘤特異性生物標志物，傳統的CAR-T治療實(shí)體瘤收效甚微。預見(jiàn)TCR樣抗體的CAR-T細胞治療可能對實(shí)體瘤有特殊的價(jià)值，因為它針對的是細胞內的腫瘤特異性抗原。
? ? ? ?4. TCR樣抗體可通過(guò)ADCC、CDC或ADCP作為針對腫瘤細胞的標準抗體療法。
? ? ? ?5. TCR類(lèi)抗體還可以與細胞毒性有機化合物 (如 ADC、放射性核素和蛋白質(zhì)毒素) 偶聯(lián)，以介導對腫瘤細胞的特異性殺傷。
?圖3. TCR樣抗體的抗腫瘤分子機制 ? ? ? ?TCR樣抗體最大的優(yōu)點(diǎn)是能夠以最小的體外操作來(lái)靶向細胞內的腫瘤抗原。TCR-T過(guò)繼細胞療法也可以針對細胞內抗原，但需要更復雜的準備過(guò)程，而且技術(shù)要求高、費用高、耗時(shí)長(cháng)。然而，TCR類(lèi)抗體相對容易制備和儲存，大大降低了臨床成本。因此，在最近些年里，TCR樣抗體在腫瘤治療領(lǐng)域的研究取得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展。目前有40多種TCR樣抗體處于臨床前開(kāi)發(fā)階段，它們中的大多數在體外和體內都顯示出很強的抗腫瘤作用(圖4)。
圖4. 目前在研的TCR樣抗體 ? ? ? ?然而，要獲得TCR樣抗體的臨床成功，還必須克服幾個(gè)障礙。首先，TCR樣抗體是MHC限制性的，這意味著(zhù)它們只對在特定MHC等位基因上表達腫瘤特異性抗原的特定患者有效。由于HLA-A2是癌癥患者最常見(jiàn)的MHC等位基因，已發(fā)現許多與該等位基因相關(guān)的腫瘤特異性多肽。然而，其他HLA等位基因仍然缺乏腫瘤特異性多肽，這阻礙了TCR樣抗體治療的發(fā)展。進(jìn)一步鑒定不太常見(jiàn)的MHC相關(guān)肽將有助于解決這個(gè)問(wèn)題。第二，腫瘤細胞表面肽/MHC復合物的下調或缺失是腫瘤細胞逃避免疫監視的常見(jiàn)機制。然而，一些報告顯示一些化學(xué)物質(zhì)、細胞因子或放射治療可以上調MHC的表達并激活MHC信號通路。因此，TCR樣抗體可以與其他療法聯(lián)合使用以達到最佳效果。第三，免疫抑制環(huán)境是TCR樣抗體免疫治療的障礙。腫瘤細胞駐留在隱蔽的位置，以阻止T細胞的進(jìn)入，并產(chǎn)生低氧環(huán)境以及分泌大量免疫抑制細胞因子，如IL-10、TGF-β。此外，腫瘤細胞周?chē)性S多抑制性免疫細胞，這都會(huì )削弱抗腫瘤免疫反應。因此，TCR樣抗體可能與腫瘤細胞表面的肽/MHC復合物結合，但可能不介導腫瘤的破壞。將TCR樣抗體治療與其他免疫抑制療法相結合，或許可以幫助解決這一問(wèn)題。
? ? ? ?總之，TCR樣抗體作為癌癥免疫治療領(lǐng)域的新工具，剛剛開(kāi)始引起科學(xué)界的關(guān)注。TCR樣抗體將識別腫瘤多肽/MHC復合物的良好特異性與抗體的生物學(xué)和藥理學(xué)特性相結合， 其可能是腫瘤免疫治療的下一代療法，并在臨床上具有廣闊的應用前景。 ? ? ? ?如涉及知識產(chǎn)權請與我司聯(lián)系
參考文獻
1.? Qinghua He, et al., TCR-like antibodies in cancer Immunotherapy, Journal of Hematology & Oncology,2019.
2. Martin A. Cheever, et al., The Prioritization of Cancer Antigens: A National Cancer Institute Pilot Project for the Acceleration of Translational Research,Clin Cancer Res,2009.
3. Yixiang Xu, et al., T-cell receptor mimic (TCRm) antibody therapeutics against intracellular proteins, Antibody Therapeutics, 2019.
|
