來(lái)源：奇點(diǎn)糕? 奇點(diǎn)網(wǎng) ? ? ? ? ?? 發(fā)表時(shí)間：2019-2-13
2018年已經(jīng)過(guò)去了一個(gè)多月了，這一年里醫學(xué)世界迎來(lái)了一系列重大進(jìn)展，解決了很多以前未能解決的問(wèn)題，但也留下了一些疑惑。
奇點(diǎn)君在這里總結了個(gè)人的2018年度十問(wèn)，希望讀者們能夠跟著(zhù)我們一起，思考未來(lái)世界該有的模樣。
免疫治療的春天來(lái)了嗎？
?春節過(guò)了，2019年的春天已經(jīng)在路上了，這會(huì )同樣是免疫治療的春天嗎？
?這一問(wèn)，想必讀者們也頗有感觸。2018年，國外PD-(L)1抑制劑終于登陸，國內企業(yè)緊隨其后，市場(chǎng)仿佛一夜之間進(jìn)入戰國時(shí)代；而無(wú)論是藥物療效、既往困境的解決方案都有了比較大的進(jìn)步；遑論，還有諾獎加身。
?3月，耶魯大學(xué)拿出了迄今為止最長(cháng)時(shí)間的PD-1抑制劑臨床隨訪(fǎng)數據，晚期非小細胞肺癌五年生存僅有1-8%的歷史就此結束了。
不考慮藥物劑量，所有患者的5年生存達到了16%，其中3mg/kg組更是令人驚艷的26%。研究結果還顯示，PD-1抑制劑療效相當持久，部分患者雖然早期停藥，但響應卻是持續的。
不同劑量的五年生存率數據
這已經(jīng)足以說(shuō)明，免疫治療正在改變癌癥治療的現狀。
?研究中還提到，患者的生存時(shí)間和PD-L1的表達水平是正相關(guān)的。這也是免疫治療之前一直沒(méi)能解決的問(wèn)題，到底用什么指標來(lái)預測患者的免疫治療效果呢？
?最開(kāi)始，科學(xué)家和醫生就是用PD-L1作為標準的，但是在實(shí)踐中這個(gè)觀(guān)點(diǎn)逐漸被否定了，有的研究里，就算PD-L1表達≥5%，免疫治療依舊不比標準化療更好。
?隨著(zhù)研究的進(jìn)行，一個(gè)新的答案浮出水面——腫瘤突變負荷（TMB）。目前來(lái)看，TMB可能就是最優(yōu)解了。8月，科學(xué)家們首次證實(shí)，血漿TMB可以準確預測免疫治療的有效性，而且基于液體活檢技術(shù)，侵入性小、可重復性高，臨床潛力非常大。
?根據一系列臨床結果，2019版NCCN指南中，已經(jīng)將TMB列為非小細胞肺癌患者接受免疫治療的推薦檢測方法。
當然了，TMB只是暫時(shí)的最優(yōu)解，并不是最終解，依舊存在部分患者高TMB不響應、低TMB療效卻很好的情況，這說(shuō)明未來(lái)還需要開(kāi)發(fā)其他的生物標志物，聯(lián)合分析才是王道。
NCCN指南
那不響應的患者到底是為什么不響應？
?以前科學(xué)家一直認為，只要腫瘤中存在浸潤T細胞，那么我們只要激活他們就能夠阻擋腫瘤前進(jìn)的腳步。誰(shuí)能想到，腫瘤中干活的殺傷T細胞僅是少數，還有大量與癌癥無(wú)關(guān)的“旁觀(guān)者”T細胞呢？
另一項研究數據簡(jiǎn)直觸目驚心。從研究中獲得的腸癌和乳腺癌數據來(lái)看，大約只有10%的腫瘤浸潤T細胞能夠識別腫瘤，其他的都是“旁觀(guān)者”。
?可見(jiàn)，T細胞狀態(tài)可能也得納入免疫治療效果評估的一環(huán)。實(shí)際上我們文章也提到過(guò)，2018年10月《科學(xué)》的一篇文章指出，同時(shí)檢測T細胞的活性水平和TMB應該是個(gè)不錯的方向。
?免疫檢查點(diǎn)抑制劑只是免疫治療的一小部分（也是最接近中國患者的一部分），除此之外，CAR-T也在A(yíng)LL治療上拿下了優(yōu)秀的成績(jì)，TCR-T、CAR-NK等新生力量開(kāi)始嶄露頭角，溶瘤病毒、癌癥疫苗突破不斷，科學(xué)家甚至還想出了給CAR-T裝PD-1抗體這樣的黑科技。
?希望這春天能來(lái)得更猛烈一點(diǎn)。?
?他被忽視了嗎？
?2018年10月1日，舉世矚目的諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎揭曉。
結果公布，“免疫檢查點(diǎn)抑制癌癥療法”摘得桂冠，所有守在電腦前面看直播的中國觀(guān)眾先是一陣歡呼，又在看到獲獎人只有美國科學(xué)家James P. Allison和日本科學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo）時(shí)，驚掉了下巴。
幾乎所有人都在問(wèn)，陳列平呢？
發(fā)出這個(gè)疑問(wèn)的包括國內幾乎所有的專(zhuān)家、學(xué)者和媒體人。面對“諾獎?dòng)诸C錯”的質(zhì)疑，諾獎委員會(huì )的回應是，“在腫瘤免疫領(lǐng)域，做出重要貢獻的學(xué)者還有很多，但Allison和Honjo的貢獻從他們中脫穎而出”。
好，那我們就來(lái)看一看，到底都有哪些做出重要貢獻的學(xué)者，他們的貢獻又都是什么。
 ?
右邊這個(gè)空位，想把陳老師P上
James P. Allison主要是因CTLA-4獲諾獎的，但實(shí)際上CTLA-4最早是在1987年由法國科學(xué)家Pierre Golstein團隊克隆的，它的配體CD80則是百時(shí)美施貴寶的Peter Linsley團隊在1991年發(fā)現的，這兩個(gè)都跟Allison沒(méi)啥關(guān)系。
而阻斷CTLA-4和配體的結合，可以顯著(zhù)增強免疫反應，則是芝加哥大學(xué)的Jeffrey A. Bluestone團隊發(fā)現的，也正是這一發(fā)現促使他們提出CTLA-4有免疫抑制功能。
直到這時(shí)，擔任加州大學(xué)伯克利分校癌癥研究實(shí)驗室主任的Allison才遲遲登場(chǎng)。
Allison迅速意識到，這一發(fā)現在癌癥治療中具有巨大價(jià)值。1996年，他率領(lǐng)團隊在動(dòng)物實(shí)驗中證明，CTLA-4抗體可以增強免疫并治療動(dòng)物腫瘤；2010年，CTLA-4抗體的首個(gè)III期臨床研究結果表明，該療法對晚期黑色素瘤有效。
不難看出，Allison的貢獻就在于將CTLA-4與癌癥治療聯(lián)系了起來(lái)。遺憾的是，CTLA-4的抗癌效果并不是非常好，免疫治療真正“爆紅”，還是因為PD-1/PD-L1。
本庶佑在這里出場(chǎng)了。1992年，他所在的京都大學(xué)實(shí)驗室發(fā)現了PD-1，但在之后幾年里并沒(méi)怎么重視它，直到1999年才報告，敲除小鼠的PD-1會(huì )導致小鼠出現自身免疫疾病，并由此得出了PD-1可能有免疫抑制功能的結論。
同樣在1999年，在梅奧診所任職的陳列平實(shí)驗室首次報告了從人的正常細胞和腫瘤細胞中克隆到一個(gè)名為B7-H1的分子，該分子是第一個(gè)與腫瘤局部免疫反應抑制相關(guān)的分子，結合T細胞上的一個(gè)未知受體，能夠產(chǎn)生免疫抑制功能。
2000年，本庶實(shí)驗室與哈佛醫學(xué)院的Gordon Freeman合作，證實(shí)了PD-L1能夠與PD-1結合，從而抑制T細胞的增殖和細胞因子的分泌，負控淋巴細胞的激活。巧了，這個(gè)PD-L1，就是一年前陳列平實(shí)驗室發(fā)現的B7-H1。
2001年，Gordon Freeman率先報道了另一個(gè)PD-1的配體PD-L2，其功能和PD-L1類(lèi)似。
2002年，陳列平團隊用單克隆抗體阻斷PD-L1和PD-1的結合，初步證明可以解除局部免疫抑制。這個(gè)研究第一次證明腫瘤可能會(huì )利用PD-L1抑制腫瘤免疫反應。
2010年，全球首個(gè)PD-1抗體臨床試驗結果發(fā)布，O藥從這里開(kāi)始，陳列平在這個(gè)臨床研究中也發(fā)揮了重要作用。
陳列平
稍微理一下過(guò)去的事兒，不難看出，PD-L1是陳列平團隊首次克隆的，它在癌癥免疫中的作用也是陳列平團隊最早闡明的；除此之外，陳列平團隊還首次證明PD-L1抗體有抗腫瘤的作用；就算只論PD-1抗體的功能，陳列平團隊也是與本庶同時(shí)獨立證明的。
相信大家都有結論了。
要奇點(diǎn)君說(shuō)，專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域的獎還是請相關(guān)專(zhuān)業(yè)的人來(lái)評比較好。同道中人，每個(gè)人的貢獻多大，大家心里都跟明鏡兒似的。
獎項這個(gè)東西，說(shuō)實(shí)話(huà)對科學(xué)家重要也不重要，畢竟寫(xiě)在科學(xué)史上的不是那塊獎牌，而是實(shí)實(shí)在在做出的科研成就，有這么多人鳴不平、為陳老師叫屈，說(shuō)明大家都已經(jīng)記在心里了。
液體活檢能落地了嗎?
其實(shí)這個(gè)問(wèn)題，第一問(wèn)里就能回答一部分。當免疫治療走上主導，液體活檢很可能會(huì )成為標配，再加上越來(lái)越多的靶向藥，液體活檢的輔助診斷地位基本已經(jīng)確定了。
我們自然是希望液體活檢能夠越來(lái)越好，比如，先把輔助這兩個(gè)字兒去了。
2018年，拿過(guò)兩次普利策獎的王牌記者John Carreyrou出了本新書(shū)。這本Bad Blood（《滴血成金》）一經(jīng)出版，在全球范圍內引起了極大的轟動(dòng)，一時(shí)間幾乎所有人都在談“滴血查病”。
人們真的太期待便捷的疾病檢測方法了，特別是百病之王癌癥，所以“滴血驗癌”謠言每年都有，人們每年都想信。（奇點(diǎn)君自己也很想信）
?遺憾的是，從技術(shù)層面上，“滴血驗癌”我們還實(shí)現不了，不過(guò)看了2018年的相關(guān)研究，誰(shuí)都會(huì )認同我們離它越來(lái)越近了。
“滴血驗癌”的最大壁壘就是，要找到和癌癥關(guān)聯(lián)性足夠強的生物標志物，這標志物還不能數量太稀少，不然是做不到“滴血”的。
?2018年一開(kāi)年，約翰霍普金斯大學(xué)的五位大牛就送上了一份大禮。這種名為CancerSeek的技術(shù)，能夠同時(shí)對八種常見(jiàn)癌癥進(jìn)行早期檢測，特異性能達到99%以上，而且這八種癌癥有五種都還沒(méi)有早檢手段。
?也沒(méi)什么特別的（輕描淡寫(xiě).jpg），大牛們利用計算機模擬選出了16個(gè)癌癥相關(guān)突變和8個(gè)蛋白片段，對他們進(jìn)行聯(lián)合檢測，在檢測數量和質(zhì)量中間取了個(gè)最高性?xún)r(jià)比，所以這項技術(shù)最終落地也不會(huì )太貴，研究者估計成本大概在500美元左右。
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“滴血驗癌”遲遲不能落地，另一個(gè)原因就是標志物太少了，比如說(shuō)循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）和循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA），真的是，要多少，有多少，常規血檢的量根本測不出來(lái)什么。
?為了搞定這個(gè)問(wèn)題，科學(xué)家們也是各出奇招。
?比如說(shuō)哈佛的放射學(xué)大牛Sanjiv Gambhir就想到，給癌細胞標記上磁性納米粒子，然后用一根磁性金屬線(xiàn)直接伸入血管，就能把CTC釣起來(lái)，效率比抽血高出10-80倍。有點(diǎn)想管這個(gè)教授叫“哈佛萬(wàn)磁王”哈哈。
?劍橋的科學(xué)家們則是發(fā)現了血液中循環(huán)腫瘤DNA和非腫瘤DNA片段的長(cháng)度分布特征，以長(cháng)度作為區分富集，可以提高ctDNA的豐度，同時(shí)保證檢測的靈敏性和準確性。實(shí)際使用這種方法來(lái)預測腫瘤進(jìn)展，能夠比CT成像早60天，比未富集的活檢早89天，可以說(shuō)是打開(kāi)了液體活檢的封印了。
2018年尾巴液體活檢還刷了一波屏，鬧得科學(xué)家趕緊出來(lái)解釋技術(shù)離臨床應用還遠。不過(guò)十分鐘檢測幾乎所有癌種，是真的很爆炸很黑科技了，不怪媒體們這么激動(dòng)。
?這套技術(shù)基于腫瘤組織或血液DNA的甲基化狀況，只需要1pg DNA就能檢測，并且配合了一種膠體金顏色指示劑，可以說(shuō)是簡(jiǎn)單方便物美價(jià)廉了。不過(guò)它的缺點(diǎn)就是沒(méi)法辨別癌種，可以作為篩查手段配合其他診斷。
?期望這些“概念機”能夠趕緊量產(chǎn)，讓“滴血驗癌”成真吧，再也不想辟這個(gè)謠了。
AI 會(huì )取代病理科醫生嗎?
?2018年才討論這個(gè)問(wèn)題，顯得我們好像有些跟不上時(shí)代，畢竟“人工智能顛覆醫療”最熱鬧的一年其實(shí)是2017年了。
?當時(shí)斯坦?？茖W(xué)家用13萬(wàn)皮膚病變圖片訓練了谷歌的AI算法，和21位皮膚科醫生進(jìn)行了一場(chǎng)大比拼。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )確實(shí)牛，在識別常見(jiàn)癌癥和皮膚癌這兩項任務(wù)上，都達到了專(zhuān)家水平。
上了《自然》的封面
國內外媒體報道之后，給人的感覺(jué)就是AI閱片已經(jīng)不遠了，除了擔心失業(yè)的病理科醫生們有點(diǎn)瑟瑟發(fā)抖，大多數人都很興奮，國內涌現了一大批基于人工智能的醫療創(chuàng )業(yè)公司， 背后全都是令人眼紅的資本。
?澎湃了一年，大家明顯淡定多了，很少有人談?wù)撊斯ぶ悄軙?huì )取代醫生，而是開(kāi)始探索讓AI成為醫生們好助手的可能性。
?2018年，AI第一次爆炸來(lái)自華人科學(xué)家張康。張教授團隊開(kāi)發(fā)的AI系統基于開(kāi)源機器學(xué)習平臺TensorFlow，植入Inception-v3算法，輸入10萬(wàn)張準確標注的OCT（光學(xué)相干斷層成像術(shù)）圖像，診斷眼疾準確性達到96.6%，靈敏性97.8%。
?比較厲害的是，這個(gè)系統經(jīng)過(guò)遷移學(xué)習，可以輕松變身診斷肺炎的平臺。在區分肺炎和健康狀態(tài)時(shí)，準確性達到92.8%；即使是用來(lái)區分細菌性肺炎和病毒性肺炎，準確性也能達到90.7%。
?在世界范圍內，使用如此龐大的、標注好的高質(zhì)量數據進(jìn)行遷移學(xué)習并取得高度精確的診斷結果，得到與人類(lèi)醫生相似甚至更高的準確性，在世界上還是第一次。
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第二炸規模更大，點(diǎn)火者是來(lái)自全球100多個(gè)實(shí)驗室的近150位科學(xué)家。他們開(kāi)發(fā)了一個(gè)超級AI系統，基于腫瘤組織DNA的甲基化數據，可以準確區分近100種不同的中樞神經(jīng)系統腫瘤。這個(gè)AI系統還能發(fā)現一些指南里面沒(méi)有的新分類(lèi)，對于癌癥的精準治療，又是個(gè)巨大的進(jìn)步。
?第三炸最驚奇。紐約大學(xué)學(xué)者利用大量數字化病理切片圖像重新訓練Inception V3，識別癌組織和正常組織準確率達到99%，區分腺癌和鱗癌的準確率達到97%，遠超前人研究；不僅如此，該算法竟然能夠從切片圖像中識別肺癌常見(jiàn)六大基因突變，包括已有靶向療法的EGFR突變，準確率能達到73%-86%。
?這樣看來(lái)，那塊小小的病理切片中也還有著(zhù)更多秘密可挖掘啊。
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還有一點(diǎn)值得一提的是，AI也涉足免疫治療領(lǐng)域了，而且可能可以解決一個(gè)困擾醫生和科學(xué)家很久的大問(wèn)題。
?法國科學(xué)家開(kāi)發(fā)了一個(gè)基于患者CT圖像的AI系統，可以準確預測PD-1抑制劑治療效果。該系統“欽定”有效的患者中位生存比預測無(wú)效的患者長(cháng)了一倍以上（24.3個(gè)月 vs 11.5個(gè)月），效果相當明顯。
?不難看出，AI已經(jīng)能完成相當一部分醫學(xué)任務(wù)，幫助醫生做決策了。難得的是，培養一個(gè)“火眼金睛”的頂級醫生很難，擁有一個(gè)專(zhuān)家水準的AI“助手”卻相對容易。
我們?？吹礁鞣N頂尖的醫學(xué)進(jìn)展，但是從全世界范圍來(lái)看，專(zhuān)業(yè)、高質(zhì)量（甚至只是合格）的醫療資源在哪里都是稀缺的。就算在相對發(fā)達的城市，龐大的患者基數也會(huì )讓專(zhuān)科醫生供不應求，?大量病人不能及時(shí)轉診就醫，從而延誤就診治療的最佳時(shí)機。
AI能做的很多。診前疾病預防、篩查；診中輔助診斷、結果分析、輔助手術(shù)；診后隨訪(fǎng)、慢性病監測、康復協(xié)助、健康管理；乃至在輔助科研、藥物研發(fā)、基因篩選、醫療培訓等方面，AI都會(huì )帶來(lái)革命性的變革。
你能想到未來(lái)的模樣嗎？
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腸道微生物過(guò)氣了嗎？
?敲下這個(gè)小標題的時(shí)候，奇點(diǎn)君不由得笑了，過(guò)年之際談起這個(gè)話(huà)題，還頗有一點(diǎn)辭舊迎新的感覺(jué)。
奇點(diǎn)幾乎是看著(zhù)腸道微生物成為一代“網(wǎng)紅”的，每每發(fā)出相關(guān)研究，很容易收到讀者的各種“腸道菌要統治世界”了的驚呼。不過(guò)再驚奇，驚奇多了也就司空見(jiàn)慣。2018年，看到稍微普通一些的腸道微生物選題，連奇點(diǎn)糕們自己也很容易覺(jué)得，“哎，腸道微生物，想想也挺正?！?。
?腸道微生物過(guò)氣了嗎？
?還沒(méi)。至少，目前攻克癌癥最有希望的免疫療法，還是得看腸道微生物的臉色。
?2018年第一周，《科學(xué)》雜志連發(fā)三篇論文，證實(shí)腸道微生物在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中起著(zhù)決定性作用，再加上之前發(fā)表的兩篇，可以說(shuō)是坐實(shí)了患者對免疫療法的響應、預后都得看腸道微生物。
?《科學(xué)》封面
2015年，兩個(gè)研究小組分別在小鼠中發(fā)現，CTLA-1和PD-L1抑制劑療效竟然受到特定菌群的影響。這個(gè)震動(dòng)腸道微生物和腫瘤兩界的發(fā)現，又經(jīng)過(guò)了兩年的發(fā)酵，終于落下了人類(lèi)患者中的實(shí)錘。
?接受同樣的PD-1抑制劑治療，服用抗生素的癌癥患者總體生存期（OS）竟然縮短了近45%！另兩組研究者也分別鑒定出了具體的菌屬。
?這項發(fā)現對兩個(gè)領(lǐng)域都不可謂不重大。腸道微生物宇宙邊界再一次擴大，腫瘤免疫治療也可能因此而再上一階——如果有能增強免疫療法的“便便膠囊”，吃吃又何妨呢？
其實(shí)不光影響免疫治療效果，在腫瘤的生長(cháng)過(guò)程中，腸道菌也沒(méi)缺位，胰腺癌和結直腸癌這兩種癌癥都各自找到了一大群相關(guān)菌屬。
?既然它們愿意摻和，那咱們大可以利用一下。值得驕傲的是，首個(gè)基于腸道微生物的肝癌早診AI模型，還是誕生在中國的。對于肝癌大國來(lái)說(shuō)，如果真的能夠降低肝癌早診難度，可以說(shuō)是功德無(wú)量了。
?另一項同樣來(lái)自中國科學(xué)家的研究給2型糖尿病帶來(lái)了新解決方案。國內的腸道微生物大牛趙立平教授團隊確定了膳食纖維飲食可以調節特定的腸道菌群，3個(gè)月的飲食干預可以使試驗中89%患者的糖化血紅蛋白達標。這項研究還鑒定到了特定的菌株，可以說(shuō)是很厲害了。
其他的“腸道微生物教你吃”系列還包括紅肉害心血管、膳食纖維補骨等等，但天然食品表現出了各自的好，膳食補充劑卻有點(diǎn)跌跟頭。
?2018年，《細胞》雜志發(fā)了三篇論文，分別提出了補充益生菌和可溶性膳食纖維可能帶來(lái)的健康隱患。這二者均是我們常識中有助于健康的補劑，特殊情況下還可以用于緩解某些疾病的痛苦。但從這三項研究結果來(lái)看，腸道菌組成的個(gè)體化差異很大，流水線(xiàn)產(chǎn)品或許并不是相關(guān)問(wèn)題的最佳解決方案。
?再多想一步，糞菌移植這項技術(shù)到底該走向何方還需要更多的考慮。
南方醫科大學(xué)進(jìn)行的研究指出[1]，跨全國14個(gè)省市的七千余人中，與腸道菌群最強的關(guān)聯(lián)因素是被試所處的地理位置，特定地區基于腸道菌的診斷模型，很可能不能推廣到其他地區。
國外學(xué)者的研究也顯示[2]，腸道菌在很大程度上受到飲食、藥物等各種因素影響。那么在進(jìn)行糞菌移植的時(shí)候，為了保證目標菌的穩定定殖，這些因素是否需要考慮進(jìn)去呢？
?除此之外，在國內，糞菌移植到底在什么情況下使用、到底歸類(lèi)為哪一種治療、相關(guān)的臨床和菌群資料如何管理等等更多相關(guān)倫理和政策的問(wèn)題也需要解決。
不管怎么說(shuō)，縱觀(guān)過(guò)去一年，不難看出研究方向正在走向更加精準，重磅結果往往都標配特定的菌種乃至菌株。正如趙立平教授所說(shuō)，不同菌株間基因序列差異遠大于人與小鼠的區別，研究精確到菌株是精準治療的前提。
?其實(shí)以腸道的神秘地位、微生物漫游人體的自由度，腸道微生物涉事之廣，必然遠不止目前我們所了解的這些，這個(gè)領(lǐng)域絕對還有大把令人震驚的未知等待發(fā)掘，而走上臨床的腸道菌也僅僅是剛起步。
?總而言之，你的人生，腸道微生物永遠不會(huì )缺席。
?二甲雙胍到底還有多少我們不知道的功能？
?辭別舊日網(wǎng)紅，該迎新神上位了。
?說(shuō)起神藥，大家第一個(gè)想到的必然是阿司匹林。俗話(huà)說(shuō)長(cháng)江后浪推前浪，前浪拍成沙茶醬，阿司匹林去年迎來(lái)一波神格下跌，新神可在路上一往無(wú)前呢。
?滿(mǎn)打滿(mǎn)算，2019年，二甲雙胍就正式在臨床服役62年了，它依舊是目前全世界處方量最大的口服降糖藥，地位無(wú)可撼動(dòng)。直接把它一路送上神位的是，二甲雙胍不光能降血糖，什么護心、防癌、抗衰老，似乎都能手到擒來(lái)！
二甲雙胍的心血管益處已經(jīng)寫(xiě)進(jìn)指南，就不多說(shuō)了。二甲雙胍可能能抗癌這一點(diǎn)，很早之前就有流行病學(xué)證據顯示，使用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者癌癥風(fēng)險更低。
?復旦大學(xué)學(xué)者發(fā)表在《自然》雜志上的研究為我們揭示了其中的奧妙。原來(lái)，高血糖水平誘導特定表觀(guān)遺傳變化的通路，竟然和二甲雙胍降糖通路有重疊，下游更是涉及到了多個(gè)與癌癥相關(guān)的基因。
?另兩項研究則把這個(gè)結論推廣到了糖尿病患者之外的人群?？茖W(xué)家們發(fā)現，在腫瘤微環(huán)境中，天冬氨酸是腫瘤增殖的關(guān)鍵限速因素，缺少天冬氨酸，腫瘤就束手束腳。而2016年的一篇論文告訴我們，二甲雙胍可以降低細胞中天冬氨酸的水平。
還有更神的，二甲雙胍還能降解癌細胞的PD-L1！萬(wàn)萬(wàn)沒(méi)想到，免疫治療這個(gè)熱點(diǎn)集中營(yíng)，二甲雙胍也能摻上一腳，“管閑事”能力堪比腸道微生物，哦，二甲雙胍和腸道微生物也有好幾腿……
?最令人獻上膝蓋的是，二甲雙胍竟然還有“防霾”功效，抑制霧霾引起的動(dòng)脈血栓，預防心血管疾病發(fā)生。
?二甲雙胍為啥這么神？有科學(xué)家做了個(gè)研究，用新技術(shù)研究了一下二甲雙胍能夠影響到的分子通路，發(fā)現二甲雙胍至少能夠影響745種蛋白的活性。其實(shí)奇點(diǎn)君覺(jué)得，這個(gè)hdPCA技術(shù)勝在準確，在全面上還差了一些，這也說(shuō)明二甲雙胍能夠調控的通路大概遠不止這幾百個(gè)。
縱觀(guān)這些“神藥”，大抵都經(jīng)典、便宜、“萬(wàn)能”。
阿司匹林和二甲雙胍的年紀都遠超在座的各位，它們誕生的那個(gè)年代，藥物研發(fā)還沒(méi)有今天這么精準，所以很多經(jīng)典老藥都是知其然不知其所以然，用著(zhù)用著(zhù)就發(fā)現一條新作用通路，也沒(méi)啥奇怪的，至少阿司匹林和二甲雙胍這倆我們現在還沒(méi)全搞清楚呢。
?按照今天的這種先找靶點(diǎn)再對應開(kāi)發(fā)的套路，恐怕以后很難再出現新的“神藥”了，且用且珍惜（笑）。
?不過(guò)“神藥”本來(lái)也難得，這么多年不就出了這么兩個(gè)。下一個(gè)是誰(shuí)呢？奇點(diǎn)君決定捧一把他汀，看看它19年是否爭氣吧。如果真火了，記得回來(lái)打錢(qián)。?
?心血管還好嗎？
?同為慢性病，糖尿病和心血管疾病受到的關(guān)注度完全不一樣。這是奇點(diǎn)編輯部的一大未解之謎，就感覺(jué)我們讀者，好像也不咋在乎自己的小心臟。
?為什么這樣呢，明明按照某指南，在座一半人都高血壓了??？
說(shuō)起美國心臟協(xié)會(huì )（AHA）和美國心臟病學(xué)會(huì )（ACC）17年尾發(fā)布的這個(gè)新版高血壓臨床指南，奇點(diǎn)君自己也覺(jué)得膽戰心驚，高血壓門(mén)檻降到了130/80mmHg，讓很多人都大呼“怎么我一覺(jué)醒來(lái)就高血壓了？”北京阜外醫院做了個(gè)調查，根據這版指南的標準，中國成年高血壓患者已經(jīng)超過(guò)5億了！
?不過(guò)中國人是心真大。。。雖然患者人數坐火箭似的竄，但患者知曉自己患病和接受治療的比例都不到一半，患者血壓控制達標率僅有15.3%。哦，要是按照AHA/ACC的標準，就只有3%……
朋友們，不要以為自己年輕就可以作天作地了，病到頭上饒過(guò)誰(shuí)??！
那就提前開(kāi)始預防唄？可惜，預防心血管疾病的阿司匹林和深海魚(yú)油這兩大扛把子，都坑了。
?2018年中，《柳葉刀》和《新英格蘭醫學(xué)》雜志兩大頂級期刊分別發(fā)文，指出阿司匹林用于心血管疾病一級預防的一些問(wèn)題，一是指南推薦的劑量并不適用于所有體重的患者，二是這個(gè)用法對中低危和糖尿病患者基本也沒(méi)有健康收益。
?一時(shí)間議論紛紛，曾經(jīng)的神藥，說(shuō)不好就此跌下神壇，也有些令人感慨廉頗老矣。
而ω-3脂肪酸補劑，AHA給出的冠心病二級預防建議，也分別在隊列研究和對照試驗中折戟。順便一說(shuō)，ω-3脂肪酸的藥物版本的確可以用來(lái)治療高膽固醇，但是藥物和補充劑的使用還是有區別的。
?新的一年里，保護小心臟可以從改變生活方式做起，比如說(shuō)多吃西蘭花，每天一個(gè)雞蛋，以及好好保護牙齒。對了，北大團隊的結果也說(shuō)，那些血小板低的高血壓患者大可以嘗試下補葉酸，防中風(fēng)效果還是挺好的。
?阿爾茨海默病快放晴了嗎？
?之前年刊寫(xiě)到阿爾茨海默病的時(shí)候，兩個(gè)子標題都沒(méi)有離開(kāi)“迷霧”這個(gè)關(guān)鍵詞。不知道病怎么來(lái)，不知道病怎么發(fā)展，更不知道怎么治，這個(gè)一問(wèn)三不知還有著(zhù)目前新藥圈最大的“3期臨床百分百失敗”設定，真的是夠讓人難受了。
?說(shuō)實(shí)話(huà)，AD的新藥研發(fā)可能會(huì )越來(lái)越不樂(lè )觀(guān)。2018年1月，輝瑞宣布放棄所有神經(jīng)退行性疾病研發(fā)管線(xiàn)，公司前研究和開(kāi)發(fā)負責人John LaMattina指出，AD的研究非常昂貴，因為疾病進(jìn)展緩慢，等待藥物起效可能需要數年時(shí)間，每個(gè)3期臨床試驗的費用可能在6-10億美元之間。
?LaMattina表示，就算是輝瑞這樣的頭部企業(yè)，也很難支撐起這么大規模的預算，其他大型制藥企業(yè)早晚也要跟著(zhù)放棄，最終為了補這個(gè)研發(fā)的缺口，很可能是美國國立衛生研究院（NIH）來(lái)撒錢(qián)[3]。
?一語(yǔ)成讖。這話(huà)剛說(shuō)了半年，美國國會(huì )即宣布，將NIH阿爾茨海默病和相關(guān)癡呆的年度預算直接乘3，總額達到19億美元；另外，NIH還發(fā)布了兩份2019年支出法案草案，在這方面的投入金額將達到23億美元，占NIH全年預算的5%[4]。
?這是NIH歷史上第三次把大量經(jīng)費都集中在同一領(lǐng)域——第一次是1971年開(kāi)始的癌癥戰爭，上一次則是為了對抗艾滋病。
很多研究者表示心情復雜，他們擔心經(jīng)費集中會(huì )耽誤其他領(lǐng)域的發(fā)展，但卻沒(méi)什么人直言反對。AD確實(shí)快到刻不容緩的時(shí)候了，除了衛材和百進(jìn)又把BAN2401的2期數據拿出來(lái)掙扎了一下之外，AD新藥的失敗名錄又多了一串名字，哎，不提也罷。
?其實(shí)β淀粉樣蛋白理論走到今天，臨床試驗屢屢敗走，已經(jīng)容不得人不質(zhì)疑了，反倒是一些“老”理論，在這風(fēng)口浪尖上重獲生機，比如說(shuō)皰疹病毒，終于暗搓搓地拿回了它AD幕后黑手的寶座。
?AD的病毒理論，其實(shí)能夠追溯到上個(gè)世紀五十年代，只是搞這個(gè)研究的學(xué)者是少數派中的少數派，無(wú)人問(wèn)津不算慘，因為學(xué)術(shù)追求還要被嘲笑那是真的慘。幾十年的積累，病毒理論迎來(lái)一波大爆發(fā)，皰疹病毒之后，又有逆轉錄病毒摻一腳。關(guān)注奇點(diǎn)的讀者應該最近也有看到，2019年1月，又接連有幾篇相關(guān)論文發(fā)表，這里就不列舉了。
的來(lái)說(shuō)，雖然藥物研發(fā)不甚樂(lè )觀(guān)，但我們對AD的認知進(jìn)步是很大的，包括BACE1與神經(jīng)功能的關(guān)聯(lián)、APOE突變致病的機制、tau蛋白的真實(shí)功能、β淀粉樣蛋白可能可以傳染，AD正在逐步揭開(kāi)神秘面紗。
?另外還有一個(gè)繞不開(kāi)的事件。中國海洋大學(xué)、中科院上海藥物研究所和綠谷藥業(yè)聯(lián)合研發(fā)的AD藥物甘露寡糖二酸（GV-971）宣布順利完成臨床3期試驗，能明顯改善患者的認知功能障礙。
研究論文目前還沒(méi)有發(fā)表，沒(méi)看到論文之前，奇點(diǎn)君也不好說(shuō)些啥。
?既然是十問(wèn)，那也不妨來(lái)個(gè)問(wèn)中問(wèn)，北大饒毅老師的實(shí)名質(zhì)疑，質(zhì)疑到結果了嗎？
CRISPR進(jìn)入瓶頸了嗎？
?2018年，天之驕子CRISPR好像走進(jìn)瓶頸期了。
?開(kāi)年第一周，斯坦福大學(xué)學(xué)者論文質(zhì)疑，CRISPR/Cas9系統真的能在人體內起效嗎？根據科學(xué)家們的實(shí)驗結果，七成健康人體內都存在Cas9蛋白同源物抗體，半數人具有特異性T細胞，這意味著(zhù)目前最成熟的Cas9編輯在人體內的有效性和安全性都打上了問(wèn)號。（注：這篇論文最終發(fā)了《自然醫學(xué)》）
?道理也很簡(jiǎn)單，Cas9蛋白來(lái)源于微生物，尤其是金黃色葡萄球菌和化膿鏈球菌，這差不多是最常見(jiàn)的兩種致病菌了，幾乎100%的成人都具有相應的抗體。這意味著(zhù)，人類(lèi)的適應性免疫將會(huì )成為CRISPR/Cas9基因療法的巨大壁壘。
另外兩篇論文則將CRISPR與最常見(jiàn)的抑癌基因突變p53扯上了關(guān)系。來(lái)自卡羅林斯卡和劍橋的兩個(gè)團隊分別證實(shí)，CRISPR/Cas9基因編輯過(guò)程中造成的DNA雙鏈斷裂，實(shí)際上可以激活p53蛋白通路，編輯成功細胞往往具有p53缺陷——也就是潛在的癌細胞！從研究結果來(lái)看，涉及DNA雙鏈斷裂的基因編輯風(fēng)險極大，很可能會(huì )增加臨床患癌風(fēng)險。
?這還沒(méi)完，遺傳學(xué)大牛Allan Bradley團隊則證實(shí)，CRISPR/Cas9介導的雙鏈斷裂修復極有可能造成切割位點(diǎn)遠端DNA大片段丟失、乃至其他更為復雜的基因突變。從某種角度來(lái)說(shuō)，這比脫靶還要嚴重，畢竟第一，丟失片段可能高達數千bp；第二，發(fā)生位置遠難以通過(guò)常規流程評估；第三，隨機性強，每個(gè)樣本編輯后基因型都有所不同，潛在致病模式多得無(wú)法想象。
?縱然Editas等前沿CRISPR企業(yè)面上淡定，但股價(jià)的過(guò)山車(chē)式波動(dòng)實(shí)實(shí)在在地反映出了資本市場(chǎng)對技術(shù)的擔憂(yōu)。
其實(shí)奇點(diǎn)君倒覺(jué)得，問(wèn)題頻出，未必不是好事。
?CRISPR是由一位日本科學(xué)家命名的。1987年，他把這段搞不清楚作用的序列寫(xiě)進(jìn)了論文，可絕對沒(méi)有想到它們能以坐火箭的速度改變醫學(xué)世界。
?2012年前后，Jennifer Doudna、Emmanuelle Charpentier、張鋒和George Church四尊創(chuàng )世天神同時(shí)發(fā)力，證實(shí)了CRISPR作為一種基因編輯工具的無(wú)限潛力；之后不到一年，便有研究者開(kāi)始嘗試利用CRISPR來(lái)矯正遺傳疾??；2016年，盧鈾進(jìn)行了首個(gè)CRISPR編輯細胞回輸的臨床試驗；2017年，CRISPR實(shí)現單堿基編輯……
?快嗎？太快了，估計上一問(wèn)搞AD藥物研發(fā)的同行都要流下淚來(lái)。
有句話(huà)不太好聽(tīng)，步子邁太大，早晚要扯淡，還不如現在這樣一點(diǎn)點(diǎn)發(fā)現問(wèn)題、一點(diǎn)點(diǎn)解決問(wèn)題?，F在科學(xué)家們也在開(kāi)發(fā)CRISPR更加廣泛的潛力，比如說(shuō)更多更優(yōu)秀的Cas酶、更好的遞送方式、不切割雙鏈的編輯方法等等。
何況CRISPR作為一個(gè)編輯工具，確實(shí)是挺好用，快速、精準、體量小、自由度高，“基因魔剪”絕非浪得虛名。比如快速制造TCR-T、改造癌細胞大義滅親，CRISPR能做的還多著(zhù)呢。
沒(méi)有技術(shù)是完美的，CRISPR更不是。科學(xué)需得一步一個(gè)腳印，每一步前進(jìn)都是摸著(zhù)石頭過(guò)河。2018年8月底，科學(xué)家終于首次實(shí)現了CRISPR/Cas9系統在大型動(dòng)物體內的編輯，讓關(guān)注這個(gè)技術(shù)的人們狠狠興奮了一把。
當然，在另外一個(gè)“爆炸式進(jìn)展”面前，如今看起來(lái)它也“不算什么”。
?他怎么樣了？她們怎么樣了？
?年度最不想吃的瓜，賀建奎。
?2018年11月25日，麻省理工的評論期刊MIT Technology Review發(fā)表了一篇報道[5]，根據中國臨床試驗注冊中心發(fā)布的文件，把賀建奎事件拉上了水面。次日，該事件大規模發(fā)酵，賀建奎在YouTube上傳視頻，宣布一對名為露露和娜娜的雙胞胎女?huà)胗?018年11月8日出生，這是世界上第一例人類(lèi)基因編輯嬰兒。
此處本來(lái)有一個(gè)賀建奎聲明視頻，但是傳了，沒(méi)過(guò)審
?該試驗招募的受試者為HIV攜帶者男性/健康女性夫妻，以CRISPR/Cas9技術(shù)對受精卵進(jìn)行基因編輯，以得到具有CCR5基因突變人類(lèi)胚胎。天然CCR5-Δ32突變攜帶者可在高風(fēng)險暴露的條件下抵抗HIV感染。
?賀當時(shí)正在香港，準備參加11月27日舉辦的第二屆國際人類(lèi)基因組編輯峰會(huì )。會(huì )議臨時(shí)為賀準備了發(fā)言時(shí)間。不知是因為賀英文水平所限，還是的確心里沒(méi)有底氣，整個(gè)問(wèn)答環(huán)節只能說(shuō)是避重就輕。
?在各界關(guān)注之下，事件有關(guān)細節逐一曝光，試驗目的、倫理審查、項目資金來(lái)源、臨床備案、安全性、知情同意等皆被質(zhì)疑。
?峰會(huì )結束之后，賀建奎一度杳無(wú)音訊，傳言稱(chēng)賀建奎被隔離在南方科技大學(xué)公寓中，公寓外有便衣執勤。這期間，賀與斯坦福大學(xué)William Hurlbut博士有郵件來(lái)往，稱(chēng)自己“在雙方協(xié)議之下”居住在大學(xué)的公寓中，可以自由離開(kāi)[6,7]。
?12月29日賀建奎在公寓陽(yáng)臺
2019年1月21日，新華社公布該事件初步調查結果，最終定性為“賀建奎個(gè)人為追逐名利、自籌資金、蓄意逃避監管、私自組織有關(guān)人員，實(shí)施國家明令禁止的以生殖為目的的人類(lèi)胚胎基因編輯活動(dòng)”。
對于這件事，國內外學(xué)界幾乎是一邊倒的批評，僅有George Church發(fā)言較為中立，認為在HIV大流行的前提下，以預防艾滋病為目的的基因編輯并非無(wú)用功，但對開(kāi)展胚胎編輯一事也持否定態(tài)度。 就試驗本身來(lái)說(shuō)，受試者夫妻并不需要進(jìn)行基因編輯就可以生下健康的寶寶，而且從結果來(lái)看，露露和娜娜的編輯也說(shuō)不上成功；試驗之外，編輯人類(lèi)胚胎是絕對違反國際倫理標準的行為，更遑論讓“實(shí)驗品”出生。
中國期待著(zhù)世界領(lǐng)先水平，但絕不需要這樣的第一。
這件事疑點(diǎn)重重。賀建奎雖然并非遺傳學(xué)家，但總歸有生物物理學(xué)科背景，也算是相對有一定履歷的研究者，他會(huì )真的完全不了解個(gè)中風(fēng)險嗎？所謂的“個(gè)人行為”是真是假？賀建奎這樣做的目的到底是什么？
期待進(jìn)一步調查能夠解決以上的疑問(wèn)。
《自然》雜志評選2018年度十大人物，賀建奎赫然在列。作為“反派”，賀建奎打開(kāi)了基因編輯的“潘多拉魔盒”，給全世界投下一顆重磅炸彈。
奇點(diǎn)君的一個(gè)小觀(guān)點(diǎn)，不一定對。事物必然有惡性和良性?xún)擅?/span>，賀建奎事件之后，相關(guān)立法和監管必然大幅前進(jìn)，國際上對基因編輯倫理將有更加嚴謹、統一的認識，普通人也會(huì )對看似高深的科學(xué)領(lǐng)域有更深的了解。只要還在討論，就會(huì )進(jìn)步。
有些人等待被審判、有些規則等待被建立、有些歷史等待被改寫(xiě)。
唯一讓我們覺(jué)得無(wú)能為力的是，兩個(gè)女孩、或許還有更多尚在孕育的胎兒，只能被動(dòng)地接受被他人編輯好的命運。
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