來(lái)源：奇點(diǎn)糕 ? 奇點(diǎn)網(wǎng) ? ? ?? 發(fā)表時(shí)間：2019-3-11 ?
據奇點(diǎn)糕觀(guān)察，近期免疫治療領(lǐng)域的重要進(jìn)展基本都是華人科學(xué)家團隊做出來(lái)的。
?前幾天陳列平團隊報道的那個(gè)新免疫抑制分子，它的重要性不亞于PD-1/PD-L1通路的發(fā)現[1]。因為這個(gè)分子有可能讓那些對PD-1/PD-L1抗體不響應的患者獲益，補齊PD-1/PD-L1抗體的短板。
?今天我們要介紹的，是中科院北京基因組研究所韓大力團隊與清華大學(xué)徐萌團隊、美國芝加哥大學(xué)何川團隊合作發(fā)表的重要研究成果[2]。
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? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 左起：韓大力、何川、徐萌
他們發(fā)現只要干掉樹(shù)突細胞中一個(gè)叫YTHDF1的蛋白，免疫治療對模式小鼠腫瘤的控制率，可以從40%提高到近100%[3]，直接翻了1.5倍。
如果這個(gè)效果也能在臨床研究中復現，那就意味著(zhù)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以讓更多不響應免疫治療的癌癥患者從治療中獲益。
這篇重要的研究論文近期刊登在頂級期刊《自然》上。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 
? ? ?? 聯(lián)合PD-L1抗體，效果杠杠的
免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療發(fā)展到今天，已經(jīng)進(jìn)入成熟的平臺期。幾乎所有人都已經(jīng)知道：它只對少部分患者有效的缺陷，與良好的治療效果這個(gè)優(yōu)勢一樣明顯。
為了解決免疫檢查點(diǎn)抑制劑面臨的問(wèn)題，目前科學(xué)家主要有四個(gè)努力方向：尋找適合的標志物；與現有藥物聯(lián)合使用；尋找新的免疫抑制靶點(diǎn)；尋找提升藥物的使用范圍的新方法。
盡管科學(xué)家所有的努力都一樣重要，不過(guò)，奇點(diǎn)糕還是覺(jué)得后兩種從基礎研究出發(fā)的探索更為性感。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 
陳列平作為免疫治療領(lǐng)域的先驅?zhuān)膱F隊為了讓更多的患者從免疫治療中獲益，一直在努力尋找新的免疫抑制靶點(diǎn)，他們近日公布的FGL1和Siglec-15兩個(gè)新靶點(diǎn)，拓寬了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的疆土。
何川作為RNA表觀(guān)遺傳學(xué)領(lǐng)域的開(kāi)拓者，他的團隊與韓大力團隊、徐萌團隊合作，打算從RNA表觀(guān)遺傳學(xué)角度解決免疫治療面臨的問(wèn)題。?
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韓大力等研究人員是這樣思考這個(gè)問(wèn)題的：腫瘤的新抗原對于基于T細胞的免疫治療是非常重要的，不過(guò)，在很多患者體內，新抗原的識別沒(méi)能激發(fā)T細胞持久的免疫活性；那么，如果能找到影響新抗原激活T細胞活性的分子通路，就有望改善免疫治療的效果。
想到這一層之后，研究人員首先把目光集中在樹(shù)突細胞上。樹(shù)突細胞在免疫激活過(guò)程中，負責加工抗原，并將抗原呈遞給殺傷性T細胞。之前，我們也報道過(guò)，樹(shù)突細胞在PD-1抗體發(fā)揮抗癌作用的過(guò)程中起到必不可少的作用。
樹(shù)突細胞對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的重要性可見(jiàn)一斑。樹(shù)突細胞加工處理新抗原的過(guò)程，可能就是問(wèn)題的關(guān)鍵所在。 ??
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要搞清楚這個(gè)過(guò)程對腫瘤新抗原的影響，研究人員選擇從mRNA的轉錄后調節著(zhù)手，而參與這個(gè)過(guò)程的一個(gè)重要環(huán)節是mRNA最常見(jiàn)的內部修飾——N6-腺苷酸甲基化（m6A）[4-8]。對于這個(gè)m6A，這個(gè)組合研究團隊可以說(shuō)是了如指掌。
更重要的是，何川團隊和其他團隊的研究已經(jīng)發(fā)現，m6A修飾的異常確實(shí)參與了腫瘤的發(fā)生[9-12]。只不過(guò)，大多數研究都是集中在m6A修飾對癌基因表達的影響上，而對于RNA修飾是否會(huì )影響免疫系統抗腫瘤，目前仍所知甚少。
不過(guò)，早在2015年，何川團隊就發(fā)現m6A修飾后的mRNA通過(guò)與YTHDF1結合影響基因的翻譯效率[13]。
或許就是這個(gè)YTHDF1蛋白，影響了樹(shù)突細胞對腫瘤新抗原的加工處理，最終影響了T細胞的激活。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 2015年發(fā)現的YTHDF1的作用機制
要驗證這個(gè)猜想，最直接的方法就是敲除YTHDF1基因。
研究人員將黑色素瘤和腸癌細胞分別接種到YTHDF1基因敲除和野生型小鼠身上。在兩種癌癥模型小鼠身上，研究人員都觀(guān)察到了YTHDF1基因敲除小鼠腫瘤的大小遠小于野生型，而且YTHDF1缺陷型小鼠身上腫瘤抗原特異性CD8陽(yáng)性T細胞和NK細胞的反應也更猛烈。
這就表明YTHDF1確實(shí)通過(guò)影響腫瘤抗原，影響了T細胞的抗癌活性，沒(méi)有YTHDF1，T細胞和NK細胞的抗癌能力更強。
為了驗證YTHDF1與T細胞之間是否存在獨特的關(guān)系，研究人員分別單獨消除小鼠體內的NK細胞和T細胞。結果發(fā)現，在沒(méi)有YTHDF1的情況下，如果CD8陽(yáng)性T細胞也沒(méi)了，抗癌活性也就消失了。而沒(méi)有NK細胞，不會(huì )影響抗癌活性。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 
CD8陽(yáng)性T細胞是關(guān)鍵
在后續的實(shí)驗中，研究人員發(fā)現，樹(shù)突細胞的很多溶酶體組織蛋白酶的mRNA都帶有m6A修飾。樹(shù)突細胞中的YTHDF1識別到m6A修飾后，就結合到mRNA上，促進(jìn)溶酶體組織蛋白酶的合成，這就導致腫瘤抗原被分解掉，最終的結果就是：殺手T細胞認不出癌細胞了。
使用組織蛋白酶抑制劑處理野生型模式小鼠，可以有效增強樹(shù)突細胞的腫瘤抗原呈遞能力，達到抑制腫瘤生長(cháng)的效果。
不僅如此，研究人員還發(fā)現，YTHDF1基因敲除小鼠腫瘤組織的PD-L1表達水平明顯升高。PD-L1阻斷抗體在YTHDF1敲除小鼠的治療效果也有大幅提升。
“當我們將YTHDF1敲除與PD-L1抗體聯(lián)合使用時(shí)，我們幾乎控制住了所有小鼠的腫瘤，”何川說(shuō)[3]。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 
單獨敲除YTHDF1，對各種癌細胞生長(cháng)的影響
為了檢驗上述發(fā)現是否存在于人體，韓大力與胃腸病學(xué)家Marc Bissonnette一起分析了結腸癌患者腫瘤組織樣本。要知道腸癌對免疫治療的響應程度是非常低的。
他們發(fā)現腫瘤組織中YTHDF1表達水平與T細胞含量成反比：YTHDF1表達水平低的腫瘤組織，殺傷性T細胞浸潤水平較高；YTHDF1表達水平高的腫瘤組織，殺傷性T細胞浸潤水平很低。
“這說(shuō)明人體腫瘤的情況與小鼠模型的數據吻合的非常好，”韓大力說(shuō)[3]。
總的來(lái)說(shuō)，這個(gè)研究從mRNA表觀(guān)修飾的這角度，給免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的提升，帶來(lái)了新的機會(huì )。因為有太多的癌癥患者對免疫治療不響應，而YTHDF1蛋白抑制劑極有可能為免疫檢查點(diǎn)阻斷療法提供新型聯(lián)合免疫治療策略。
由于YTHDF1基因敲除，在小鼠身上耐受較好，甚至沒(méi)有觀(guān)察到任何可測量的毒性。研究人員希望在未來(lái)的一年內，在人身上檢測這個(gè)新型療法。
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