本文根據北京大學(xué)腫瘤醫院副院長(cháng)沈琳教授在同寫(xiě)意論壇第89期活動(dòng)“第一屆鄭州生物藥發(fā)展高峰論壇”中的報告《胃腸腫瘤抗體藥物的國內臨床試驗現狀與思考》整理而成,內容經(jīng)報告人確認。

沈琳教授在同寫(xiě)意論壇第89期活動(dòng)報告現場(chǎng)
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臨床試驗概況
我國人口未達全球的三分之一,但是我國的腫瘤病人卻占到全球的三分之一。雖然我國的腫瘤病人眾多,但是臨床試驗跟國際相比,發(fā)展非常滯后。
其原因有兩點(diǎn),一是我國創(chuàng )新能力比較弱,二是政府原來(lái)的一些制度的建立,阻礙了我國新藥的發(fā)展和臨床試驗的發(fā)展。
但是這個(gè)時(shí)代從2016年起大為改變。2016年以前,全國全年只有十幾項幾十項的一期臨床試驗,到了2016年,上升了將近十倍,現在每年近200項。目前,中國一期臨床試驗的發(fā)展已非常迅速。
但是所有的一期臨床試驗藥品,只有9%是first in class,而且還不是完全first in class,只是相對來(lái)講不是me-too或者biosimilar的藥。在所有的一期臨床試驗中只有一個(gè)藥是真正意義上的first in class,絕大部分是遵照國外的臨床試驗。
胃癌代表著(zhù)我國的特發(fā)腫瘤,結直腸癌代表了全球的一個(gè)高發(fā)腫瘤。
我國胃腸道腫瘤中食管、胃、肝、結直腸癌,每年新發(fā)病例大概是130多萬(wàn),加上膽道、胰腺就有150多萬(wàn),占到所有腫瘤的三分之一以上。
但是所有的一期臨床試驗中,真正致力于胃腸道腫瘤,也就是我國特發(fā)、高發(fā)的腫瘤,只占到6%。
這么多瘤種加到一起還不如其他一個(gè)瘤種的數目,如肺癌、血液腫瘤、乳腺癌。
此外,在將近十年的時(shí)間里,胃腸道腫瘤藥物的研發(fā)停滯不前,無(wú)新藥可用。
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胃腸腫瘤抗體藥物?
目前,FDA/NMPA批準的適應癥為胃腸腫瘤的抗體藥物請見(jiàn)圖1。

圖1 FDA/NMPA批準的適應癥為胃腸腫瘤的抗體藥物
國內已上市治療胃腸腫瘤的抗體藥物只有三個(gè),即貝伐珠單抗治療結直腸癌,曲妥珠單抗治療胃癌,西妥昔單抗治療結直腸癌的RAS wild-type病人。
治療胃腸道腫瘤的抗體藥物在國際上市的也不多,但是如果跟國際相比,我國差距的不僅是時(shí)間,還有數量。
該類(lèi)藥物的me-too或者biosimilar的藥也沒(méi)有上市,這對于中國病人來(lái)講是一種悲哀,對于中國政府來(lái)講是一種恥辱,對于制藥公司來(lái)講是一種遺憾。
這樣的現狀讓病人對這些藥物的可及性非常非常的少,正如西妥昔單抗在沒(méi)有進(jìn)入醫保沒(méi)有降價(jià)之前,使用這個(gè)藥物的病人不到10%。
此類(lèi)藥物有貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗和阿柏西普。目前,雷莫蘆單抗在國內做胃癌的二期臨床試驗。
在國內,以VEGF/VEGFR通路為靶點(diǎn)的小分子藥物比抗體藥物進(jìn)展稍微快一點(diǎn)。
很多醫生認為抗血管生成藥物應該早用,但是從圖2可知,所有的國際臨床研究中,無(wú)論是貝伐珠單抗還是雷莫蘆單抗在胃癌中早用的效果都不好,二三線(xiàn)治療的效果很好,一線(xiàn)治療的都失敗了。
這可能跟腫瘤的生物學(xué)特征有關(guān)。胃癌抗血管生成抗體藥物的國內臨床研究也很多,總體來(lái)講滯后于國際。
仿制藥容易做,但抗體結構上有一些差異的藥物,可能不被認為是仿制藥,做臨床試驗幾乎是不可能。因為這個(gè)藥物的對照組沒(méi)有進(jìn)行靶向治療,倫理通過(guò)不了,臨床病人接受不了,這就導致這類(lèi)創(chuàng )新藥基本胎死腹中。

圖2 胃癌抗血管生成抗體藥物的國際臨床研究
腸癌抗血管生成抗體藥物的國際臨床研究請見(jiàn)圖3。國內的腸癌抗血管生成抗體藥物,包括模仿貝伐珠單抗的抗體藥物,臨床試驗都不是從大腸癌適應癥著(zhù)手,而是從非小細胞肺癌著(zhù)手。
一旦同質(zhì)化驗證以后,所有的適應癥都適用。說(shuō)明在病人的選擇以及很多技巧方面還是值得思考的。

圖3 腸癌抗血管生成抗體藥物的國際臨床研究
抗表皮生長(cháng)因子受體靶向治療的抗體藥物有西妥昔單抗和帕尼單抗。
國內仿制藥在做臨床試驗時(shí),都會(huì )跟隨十幾年前的國外臨床試驗設計,都擔心CDE不批準,認為既然是仿制藥就需要與以前的臨床試驗一樣。
可是十幾年前的理念到現在已經(jīng)完全改變,做臨床研究時(shí)需要創(chuàng )新。
抗HER2的抗體藥物治療胃癌的臨床試驗結果讓人痛心。靶向HER2治療胃癌藥物的有效率為17%,但HER2人群在胃癌患者里只占據百分之十幾,因而這個(gè)人群的獲益率僅為1%。
此外,治療胃癌的藥物需要做全球的臨床試驗,但是胃癌在東西方之間的差距非常大。
對全球的臨床試驗進(jìn)行地域分析可知,日韓結果是相似,中國是中間,西方國家又是一個(gè)點(diǎn)。好在胃癌的抗HER2抗體藥物還在孜孜不倦的研發(fā),現在這個(gè)領(lǐng)域還是非?;钴S的。
免疫治療的臨床試驗蜂擁而至,沒(méi)有太多的章法,都在模仿沒(méi)有創(chuàng )新。如果免疫藥要想在胃腸腫瘤里面有創(chuàng )新,必須多與國內的專(zhuān)家進(jìn)行溝通。
比如肝癌,現在發(fā)生了天翻地覆的變化,單藥在肝癌治療中已經(jīng)沒(méi)有前景,必須與抗血管生成藥物一起使用。
我國有巨大的資源,但是在臨床試驗設計上不敢創(chuàng )新,此外,CDE沒(méi)有魄力批準創(chuàng )新。國外很多藥物一期臨床試驗結束后就能批準上市,我國走到這步比較困難。
雙抗藥物開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)很多,開(kāi)發(fā)也比較活躍。但是藥能不能做好,需要智慧也需要社會(huì )的整體氛圍。
目前,該類(lèi)藥物的研發(fā)與國際同步,但是怎樣做好,怎樣彎道超車(chē),需要在前期的一些轉化研究上同步跟上。國際上所有的藥物研發(fā),在做新一代創(chuàng )新藥的時(shí)候,耐藥人群的創(chuàng )新就同步開(kāi)發(fā),絕對不是等臨床出現問(wèn)題后再做下一步。
臨床試驗的時(shí)候會(huì )把出現問(wèn)題的病人標本和所有生物學(xué)特征的改變收集起來(lái),為下一步的創(chuàng )新提供非常重要的依據。我們應該學(xué)習這種方法。
此外,我們需要進(jìn)行科學(xué)理念的宣傳,這樣會(huì )促進(jìn)整個(gè)醫生、病人、社會(huì )、政府和所有相關(guān)人員的概念的改變。這樣的話(huà),藥品容易研發(fā),也容易被批準。
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國內胃腸腫瘤抗體藥物的研發(fā)思考
1)關(guān)注國人高發(fā)的腫瘤
大家的朋友、同事、親屬等等都有很多這方面的病人,用藥需求特別大。
2)關(guān)注胃腸腫瘤的特征,包括臨床特征和分子特征
3)勇于創(chuàng )新,方能立足并持續發(fā)展
未來(lái)的創(chuàng )新來(lái)自于哪,原動(dòng)力一定是臨床問(wèn)題,沒(méi)有臨床問(wèn)題就沒(méi)有創(chuàng )新。
如果不能跟臨床醫生了解現在臨床迫切需要解決的問(wèn)題,就沒(méi)有原始的出發(fā)點(diǎn),也沒(méi)有原始的動(dòng)力。必須及早意識到創(chuàng )新的重要性。
4)不要一味模仿,應基于國際現狀和臨床新的問(wèn)題有所改進(jìn)
在日本,其國內企業(yè)的藥品臨床試驗別人都仿制不了,重復不了,但日本政府依然批準上市。
如果中國政府能有這樣的魄力讓我國的企業(yè)也能享受這樣的國民待遇,這個(gè)才是真正民族自信的體現。
5)頂層設計,不拘泥于陳規舊俗,藥物適應癥基于科學(xué)證據
臨床試驗設計需要多花些時(shí)間,不要拘泥于陳規舊俗,不需要任何問(wèn)題都向NMPA、CDE匯報,征求他們的意見(jiàn)。
只要做出高質(zhì)量的臨床研究,在國際上都被認可,這個(gè)藥物就會(huì )批準。藥物的適應癥一定是基于科學(xué)的證據,基于臨床研究的證據。
6)要有風(fēng)險意識,不可能所有的臨床研究都是陽(yáng)性的,仿制跟風(fēng)的時(shí)期一去不返
不可能所有的臨床研究都是陽(yáng)性的,為了降低風(fēng)險,一個(gè)新的理念出來(lái)時(shí)大家都圍繞著(zhù)做。
這種情況也能被理解,創(chuàng )始的時(shí)候做一點(diǎn)跟風(fēng)是必然的,但如果做的是創(chuàng )新藥,卻沒(méi)有真正的創(chuàng )新,公司將來(lái)就不可能有可持續發(fā)展。
7)理性投入,避免內耗
避免扎堆研發(fā),避免內耗,扎堆研發(fā)讓臨床醫生也不好選擇。
國內幾十家競爭,競爭完了以后國家的政策為了表明開(kāi)放,最后保留的是國外企業(yè)項目,在國內企業(yè)中選擇一到兩個(gè),或者進(jìn)行價(jià)格戰內耗。?
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