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? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 來(lái)源:Lucas? CancerEvolution ? ? ?? 發(fā)布時(shí)間：2019-7-6

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背景

著(zhù)名進(jìn)化生物學(xué)家Stephen Jay Gould在21世紀初曾提出一個(gè)問(wèn)題，如果我們能夠把生命像磁帶一樣倒轉到最開(kāi)始的起點(diǎn)，再次進(jìn)化，我們是否還會(huì )得到相同的結果[1]? 盡管逆轉生命目前仍是一個(gè)猜想，但是癌癥的發(fā)生發(fā)展正像磁帶一樣每天進(jìn)行播放或者重復播放，僅2012年在全球就有1400萬(wàn)新發(fā)病例和820萬(wàn)人患癌死亡，且這個(gè)數目預計在接下來(lái)的二十年內將會(huì )增長(cháng)70%[2]。癌癥之所以有如此高致死率和低治愈率及其普遍存在的抗藥性，主要問(wèn)題在于癌癥的異質(zhì)性。癌癥進(jìn)化過(guò)程中復雜多變的遺傳和表觀(guān)修飾突變給其進(jìn)化發(fā)展方向帶來(lái)多種可能性，同時(shí)也正是由于這些突變資源，隨著(zhù)高通量測序技術(shù)的發(fā)展，我們可以通過(guò)測序來(lái)獲取這些突變信息，來(lái)解碼癌癥的進(jìn)化磁帶，推斷這些基因組變異在進(jìn)化磁帶上的發(fā)生順序，挖掘癌癥進(jìn)化過(guò)程中的關(guān)鍵事件，從而給癌癥的延緩甚至治愈提供方向。

縱觀(guān)目前已進(jìn)行多區域測序的癌癥研究項目，不同癌癥類(lèi)型的不同病人在腫瘤轉移或復發(fā)時(shí)出現的亞克隆編碼突變數目在0～8000范圍內高度變化（圖1）[3]。盡管在取樣過(guò)程中、癌癥分級、測序深度方面存在差異，但是可以明顯地看到在一些特定的癌癥類(lèi)型中，如黑色素瘤、肺癌，主克隆突變數顯著(zhù)高于其他癌癥類(lèi)型，這可能是由于此類(lèi)癌癥發(fā)生發(fā)展容易受到外界環(huán)境因素如紫外線(xiàn)照射和尼古丁類(lèi)致癌物的影響（圖1）。同時(shí)高豐度的主克隆突變并不意味著(zhù)高豐度的亞克隆突變，如初級神經(jīng)腦膠質(zhì)瘤擁有最高豐度亞克隆突變，但是其主克隆突變數卻較低，表明癌癥進(jìn)化過(guò)程中存在多樣的突變機制，對于這類(lèi)腫瘤，高豐度亞克隆突變可能是跟錯配修復缺陷有關(guān)[4-5]，而在非小細胞肺癌和膀胱癌中卻可能是由于A(yíng)POBEC家族導致[6-8]。所以，在一些特定腫瘤里，主克隆突變反應了在腫瘤發(fā)生前的進(jìn)化情況，亞克隆突變則更多地是癌癥發(fā)生后的進(jìn)化情況，在腫瘤治療過(guò)程中，我們應該綜合考慮兩者情況。

圖1 不同癌癥類(lèi)型非沉默突變的異質(zhì)性程度分布

癌癥進(jìn)化過(guò)程中關(guān)鍵突變發(fā)生的不同順序有時(shí)會(huì )導致截然不同的癌癥發(fā)展方向。在骨髓增殖類(lèi)腫瘤中，先發(fā)生TET2突變將會(huì )導致造血干細胞等祖細胞擴張，而紅系祖細胞的增值會(huì )受到抑制直到出現JAK2突變；相反，若是JAK2突變發(fā)生在前，紅系祖細胞將會(huì )出現增值擴張而造血干細胞則會(huì )受到抑制。在臨床層面，JAK2突變在前的病人往往相比于先發(fā)生TET2突變的病人更可能出現紅細胞增多癥也更可能造成血栓（圖2）。對于兩者不同進(jìn)化模式的治療方法也會(huì )有不同的側重點(diǎn)，因為針對早期的突變進(jìn)行靶向治療，在一定程度上影響的是所有的癌癥細胞，所以ruxolitinib作為JAK2抑制劑在JAK2早期突變病人身上則會(huì )相對取得最佳治療效果[9]。

圖2 JAK2和TET不同突變順序對骨髓增殖類(lèi)腫瘤的影響

?目前，大約有16種癌癥類(lèi)型通過(guò)多區域取樣測序構建了對應的突變順序進(jìn)化圖(表1)。以腎癌進(jìn)化為例，往往是最早期發(fā)生了3p的雜合丟失和VHL突變，隨后同樣在3p的位置上再次出現了SETD2，BAP1等基因突變。癌癥進(jìn)化過(guò)程中除了編碼突變還會(huì )存在甲基化修飾，拷貝數變化，結構變異等一系列突變，這些突變有時(shí)出現在癌癥進(jìn)化的不同階段分別扮演不同的角色，同時(shí)這些突變之間也會(huì )存在協(xié)同或是相互影響，比如在非小細胞肺癌中，早期染色體不穩定性會(huì )在一定程度上影響后期突變的異質(zhì)性程度，也會(huì )顯著(zhù)提高癌癥復發(fā)死亡的風(fēng)險[10]。

表1 16種癌癥類(lèi)型的早期和晚期克隆突變

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研究手段

1. 抗藥性或著(zhù)復發(fā)的腫瘤患者。藥物治療前后，復發(fā)前后，至少2次取樣。

2. 多個(gè)轉移灶的腫瘤患者。對于多個(gè)轉移區域進(jìn)行取樣。

3. 接受免疫藥物治療的腫瘤患者。免疫應答與不應答患者分組。

4. 以上均進(jìn)行WES 測序，視前期結果和研究目的而定是否進(jìn)行RNA測序，ctDNA，TCR 測序，CRISPR-Cas9 細胞系實(shí)驗驗證。

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研究方法

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研究案例

1. 白血病復發(fā)前后取樣揭示白血病進(jìn)化歷史和關(guān)鍵突變(【文章解讀】時(shí)間維度多點(diǎn)取樣揭示腫瘤進(jìn)化復發(fā)的關(guān)鍵突變,?Catherine J Wu et al, 2015, Nature)[11].

   

   多點(diǎn)時(shí)間維度的取樣測序可以揭示腫瘤的進(jìn)化歷史，研究不同治療手段下抗藥性的根源，啟發(fā)下一步的治療靶標。

2. 多區域測序揭示非小細胞肺癌進(jìn)化歷史(克隆進(jìn)化分析-多區域測序,?Charles Swanton et al, 2017, NEJM)[10]

多區域取樣測序同樣也可以研究腫瘤的異質(zhì)性和進(jìn)化歷史，定位主克隆和亞克隆突變，在臨床治療和藥物開(kāi)發(fā)方面更有針對性。?

3.ctDNA監控非小細胞肺癌克隆結構動(dòng)態(tài)變化(【文章解讀】系統的ctDNA分析揭示早期肺癌的進(jìn)化,?Charles Swanton et al, 2017, Nature)[12]

通過(guò)ctDNA的方法對已構建的腫瘤進(jìn)化結構進(jìn)行監控，對藥物治療和手術(shù)治療的療效進(jìn)行評估，對腫瘤的抗藥性和復發(fā)進(jìn)行預測。

挖掘能夠引起腫瘤免疫活性的抗原突變，尤其是相關(guān)的主克隆突變抗原，這將給接下來(lái)的免疫治療提供精準的方向。

5.解密免疫微環(huán)境異質(zhì)性(文章解讀 | 腫瘤不同轉移時(shí)期的免疫微環(huán)境異質(zhì)性研究,?Martin L. Miller et al, 2017, Cell)[14]

腫瘤免疫是一個(gè)腫瘤細胞和微環(huán)境相互作用的復雜過(guò)程，微環(huán)境也會(huì )存在免疫異質(zhì)性，揭露它們之間的相互關(guān)系，在免疫細胞層面發(fā)掘出能夠引起特定T細胞抗原受體擴張的突變抗原，能夠進(jìn)一步佐證突變靶標的正確性，給腫瘤免疫藥物的開(kāi)發(fā)，如腫瘤免疫疫苗，小分子化合物，T細胞的體外改造和回輸，提供精準的方向和理論指導。

6.研究腫瘤免疫逃逸和免疫不應答機制(文章解讀 | Science新文揭示影響腫瘤免疫療法應答的關(guān)鍵因素,?Van Allen et al, 2018 & Shirley Liu et al, 2018 Science）[15-16]

免疫應答與不應答患者分組，常規基因組分析得到差異基因組變化，分析轉錄組數據，驗證是否影響到了免疫相關(guān)通路，最后利用crispr cas9 構建目標差異的野生型和突變型細胞系，實(shí)驗驗證免疫細胞的活性。

PBRM1基因在之前的腎癌基因組研究中突變率接近40%，而其所在的染色體變化如3p丟失占到了90%以上，幾乎覆蓋了透明細胞腎癌病人。該研究把PBRM1的功能性丟失與免疫應答建立了關(guān)聯(lián)，這對相關(guān)腎癌病人的腫瘤免疫用藥起到了臨床指導作用。同時(shí)，同期的哈佛大學(xué)劉小樂(lè )教授團隊也報道了PBRM1編碼蛋白質(zhì)的PBAF復合物功能性丟失，增多了作用于IFNy相關(guān)基因的啟動(dòng)子和增強子區域轉錄因子的染色質(zhì)位點(diǎn)，從而提升了腫瘤細胞對IFNy的敏感性，最后提高了患者的免疫應答水平。由此可見(jiàn)，在基因組研究早期，我們對于PBRM1等顯著(zhù)突變的認知只存在于其會(huì )促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，而隨著(zhù)腫瘤免疫療法的興起，其在腫瘤治療方面還會(huì )存在積極作用，這提示我們，對于以往的基因組變化，我們以前看負面的事件，可能還會(huì )存在積極的一面，正所謂陰陽(yáng)相生，希望在此基礎上，對腫瘤免疫尤其是抵抗機制有更深入全面的研究，造福廣大腫瘤患者。

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討論

癌癥進(jìn)化是一個(gè)復雜多變的命題，癌細胞會(huì )根據周?chē)奈h(huán)境，隨著(zhù)其改變而不斷適應進(jìn)化。它既具有偶然性，因為它的突變方向不可預知，同時(shí)它又有收斂性，縱使它千變萬(wàn)化，最終突變造成的功能紊亂卻總是發(fā)生在類(lèi)似的生物學(xué)通路上。可以確定，我們可以通過(guò)對治療前和治療后的病人多次取樣，或者不同轉移灶進(jìn)行多區域取樣，針對不斷變化的癌癥，解碼其進(jìn)化路線(xiàn)和關(guān)鍵突變，在早期即針對性進(jìn)行預防或抑制，同時(shí)以此為基礎設計panel，對于未來(lái)潛在的變化如抗藥性，療效評估，手術(shù)效果評估等，我們能通過(guò)ctDNA等液體活檢技術(shù)實(shí)時(shí)監測其發(fā)展，最后結合腫瘤新抗原預測，免疫組庫測序，CRISPR-Cas9實(shí)驗驗證，把腫瘤基因組層面發(fā)現應用于腫瘤的臨床治療，真正實(shí)現腫瘤的個(gè)體化藥物開(kāi)發(fā)和精準治療。