來(lái)源：奇點(diǎn)糕? 奇點(diǎn)網(wǎng)
“在癌癥治療方面，我們已經(jīng)圍著(zhù)T細胞轉了一二十年了?！狈▏庖邔W(xué)家Wolf Fridman說(shuō)[1]。?
現在是時(shí)候改變了。?
今天，來(lái)自美國MD安德森癌癥中心[2]、法國國家健康與醫學(xué)研究院[3]和瑞典隆德大學(xué)癌癥研究中心[4]的三個(gè)獨立研究團隊，分別在頂級期刊《自然》上發(fā)表重要研究成果。?
他們的研究得出了同一個(gè)結論：腫瘤組織中的B細胞和成熟的三級淋巴結構（后面再解釋是啥），是免疫治療的重要組成部分，與免疫治療的預后密切相關(guān)；甚至患者是否對免疫治療有反應，或許也取決于腫瘤中的B細胞和三級淋巴結構。?
“這三個(gè)發(fā)現開(kāi)辟了一個(gè)全新的領(lǐng)域——B細胞實(shí)際上是癌癥免疫療法的主要驅動(dòng)力，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法?！盡D安德森癌癥中心的Jennifer Wargo教授說(shuō)[5]，“它們讓我們有了新的免疫治療標志物和潛在的治療靶點(diǎn)?！?/span>?
確實(shí)如此，在二十一世紀第二個(gè)十年，免疫治療終于迎來(lái)了新的發(fā)展方向。?
▲?B細胞和成熟三級淋巴結促進(jìn)免疫治療的可能機制?
我們都知道，目前免疫治療的套路是恢復T細胞的抗癌活力。雖然在很多癌種中取得了一定的效果，但是單藥治療只能讓20%-30%的患者從中獲益[6]。?
越來(lái)越多的研究表明，在免疫治療的過(guò)程中，并非是T細胞在孤軍奮戰，很多其他類(lèi)型的免疫細胞也參與到了免疫治療的過(guò)程之中，或增強治療效果，或減弱治療效果。?
B細胞就是其中一個(gè)。?
前不久我們就報道過(guò)北卡羅來(lái)納大學(xué)的研究團隊的發(fā)現：在三陰性乳腺癌中，B細胞是癌癥免疫治療起效的關(guān)鍵。奇點(diǎn)糕還記得，當時(shí)有一些讀者說(shuō)，B細胞的作用可能僅限于三陰性乳腺癌，在其他癌種中可能沒(méi)有類(lèi)似的效果。?
當然，這里并不是說(shuō)讀者說(shuō)錯了。這其實(shí)是B細胞自己的鍋。?
實(shí)際上，B細胞與癌癥患者存活率之間的關(guān)系相當矛盾。有研究認為B細胞是促進(jìn)腫瘤生長(cháng)的壞分子，有些研究則發(fā)現B細胞與癌癥患者的預后好有關(guān)，尤其是當B細胞位于三級淋巴結構之中時(shí)[7-9]。?
▲?免疫細胞（圖源：MD安德森癌癥中心）?
科學(xué)家們的研究結果之所以不一致，歸根結底還是因為對免疫治療和B細胞研究的不夠透徹。?
隨著(zhù)免疫治療臨床研究覆蓋的患者越來(lái)越多，可用于基礎研究的癌癥患者和腫瘤組織樣本也就越來(lái)越豐富，探索B細胞和三級淋巴結構與免疫治療之間的關(guān)系的時(shí)機，終于算是成熟了。?
我們先來(lái)一起看看MD安德森癌癥中心Jennifer Wargo教授團隊的研究成果。?
▲?Jennifer A. Wargo教授（圖源：MD安德森癌癥中心）?
Wargo教授團隊為了研究上面的問(wèn)題，調用了他們之前組織的一個(gè)2期臨床研究數據[10]。這個(gè)研究是可切除黑色素瘤的免疫新輔助治療，評估免疫新輔助治療的安全性和可行性。?
實(shí)際上，在上述臨床研究過(guò)程中，Wargo教授團隊已經(jīng)為后續的基礎研究做了充足的準備。采集了充足的患者腫瘤組織樣本，并完成了分子水平和免疫譜系分析，他們已經(jīng)察覺(jué)到那些對治療有反應的患者，B細胞標志物顯著(zhù)升高[10]。?
為了深入了解免疫治療與免疫細胞之間的關(guān)系，研究人員給所有的腫瘤組織樣本做了個(gè)RNA測序。?
他們很快就發(fā)現，與那些對免疫治療不響應的患者相比，那些對免疫治療有反應的患者，在治療前B細胞相關(guān)的基因（例如MZB1，JCHAIN和IGLL5）表達水平明顯升高。使用微環(huán)境細胞群體（MCP）計數法分析，也得到了一致的結果[11]。?
▲?RNA測序結果分析?
這個(gè)結果在其他的黑色素瘤臨床研究隊列中也得到了證實(shí)[12]。當然了，法國國家健康與醫學(xué)研究院團隊在肉瘤上[3]和瑞典隆德大學(xué)癌癥研究中心在黑色素瘤上[4]，也得到了一樣的研究成果。?
此外，他們還在一項正在開(kāi)展的腎癌臨床研究（NCT02210117）中發(fā)現了類(lèi)似的B細胞特征。?
那么這些B細胞究竟在腫瘤的哪個(gè)位置呢？?
為了解決這個(gè)問(wèn)題，Wargo教授團隊又開(kāi)始著(zhù)手研究患者的腫瘤組織。沒(méi)想到這回又逮到了一個(gè)東西——三級淋巴結構。?
三級淋巴結構又叫免疫相關(guān)淋巴組織，包括粘膜相關(guān)淋巴組織、皮膚相關(guān)淋巴組織等。有三級就有次級和初級，次級淋巴組織包括脾臟、淋巴結和扁桃體等；初級淋巴組織包括胸腺和骨髓。?
對免疫檢查點(diǎn)抑制劑有反應的患者，腫瘤組織中的CD20陽(yáng)性的B細胞和三級淋巴結構密度，以及三級淋巴結構和腫瘤面積比都高于對治療沒(méi)有反應的患者，尤其是在治療剛開(kāi)始的早期階段。?
▲?B細胞三級淋巴結構與治療反應之間的關(guān)系?
多重免疫熒光法分析顯示，CD20陽(yáng)性的B細胞定位在腫瘤的三級淋巴結構中，并且和CD4陽(yáng)性T細胞，CD8陽(yáng)性T細胞和FOXP3陽(yáng)性T細胞，以及CD21陽(yáng)性濾泡型樹(shù)突狀細胞等共定位。也就是說(shuō)，上面那些細胞都待在三級淋巴結構里面。?
▲?三級淋巴結構里面除了B細胞還有很多其他的免疫細胞?
這也就不難理解為什么三級淋巴結構也與免疫治療的效果密切相關(guān)了，畢竟B細胞在里面。同樣，腎癌的臨床研究也有類(lèi)似的免疫組化結果：CD20陽(yáng)性的B細胞浸潤增加，以及三級淋巴結構的密度增加，與患者響應免疫治療有關(guān)。?
而且，與三級淋巴結構之外的T細胞相比，三級淋巴結構里面的T細胞活性增加了。?
那么三級淋巴結構里面的B細胞究竟是如何增強免疫治療效果的呢？?
進(jìn)一步分析RNA測序數據，研究人員發(fā)現，對免疫治療有反應的患者腫瘤組織中，不僅表現出B細胞受體重鏈和輕鏈的克隆數顯著(zhù)增加，而且B細胞受體的多樣性也明顯增加。?
這表明B細胞在抗腫瘤免疫中發(fā)揮積極作用。?
▲?B細胞的變化與治療反應之間的關(guān)系?
Wargo教授認為，他們的研究表明，B細胞對于免疫治療后T細胞發(fā)揮作用是非常關(guān)鍵的。這些B細胞可能與三級淋巴結構里面其他的免疫細胞一道，通過(guò)改變T細胞的活性和功能，發(fā)揮增強免疫治療效果的作用。?
當然，也有可能是其他的機制。例如，記憶B細胞可以充當抗原呈遞細胞，可以分泌一系列細胞因子（包括TNF，IL-2，IL-6和IFNγ）激活并募集其他免疫效應細胞，甚至還可以通過(guò)產(chǎn)生抗腫瘤抗體來(lái)潛在地促進(jìn)抗腫瘤反應。?
如前文所述，法國國家健康與醫學(xué)研究院Fridman和MD安德森癌癥中心Hussein Tawbi領(lǐng)導的研究團隊，在肉瘤中也發(fā)現了一樣的現象。瑞典隆德大學(xué)癌癥研究中心G?ran J?nsson教授團隊，則在黑色素瘤中發(fā)現了這一現象。?
無(wú)論如何，這三個(gè)研究發(fā)現了B細胞與免疫治療之間的關(guān)系，為免疫治療打開(kāi)了新的局面。未來(lái)，想辦法增加B細胞活性和數量，以及腫瘤中三級淋巴結構的密度，或許是治療癌癥的不錯選擇。
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