來(lái)源：生物制藥小編
美國時(shí)間十月的最后一天，全球最大的生物技術(shù)公司安進(jìn)，和國內最大的生物技術(shù)公司百濟神州達成一項重磅合作協(xié)議。
安進(jìn)將以27億美金購入20.5%的百濟神州股份，百濟將在中國開(kāi)發(fā)和商業(yè)化多款安進(jìn)已獲批的腫瘤產(chǎn)品，包括剛剛在中國遞交上市申請的雙抗藥物blinatumomab，還將在全球范圍內共同開(kāi)發(fā)20款抗腫瘤藥物，包括近期廣受關(guān)注的KRAS G12C抑制劑AMG 510。
從公開(kāi)的信息來(lái)看，兩家公司的合作是建立在腫瘤藥物的研發(fā)和商業(yè)化的基礎上，安進(jìn)看多中國市場(chǎng)，百濟看重全球市場(chǎng)及藥物研發(fā)管線(xiàn)，看上去合情合理。對于國內市場(chǎng)，近年來(lái)阿斯利康、拜耳和默沙東等制藥巨頭在國內的市場(chǎng)份額及增速不斷提高，這讓安進(jìn)等公司也是看在眼里，急在心里，先后與貝達、先聲等公司進(jìn)行了相關(guān)合作，但仍然是不緊不慢，或許加速此次與百濟的重磅合作。
看多國內市場(chǎng)是一方面，但更多人在好奇為何安進(jìn)選擇的合作伙伴是百濟，除了百濟的美國公司背景以及出色的商務(wù)拓展團隊，一流的商業(yè)化銷(xiāo)售團隊，是否還有別的籌碼？回到雙方的合作基礎腫瘤領(lǐng)域，提到了20個(gè)左右的在研及商業(yè)化產(chǎn)品，只字為提百濟神州的明星藥物PD-1抗體Tislelizumab，是否又是兩者合作的默認潛在的前提？
無(wú)論這種潛意識的聯(lián)想是否正確，受制于PD-1抗體藥物在腫瘤治療領(lǐng)域現象級的表現，未進(jìn)行相關(guān)藥物的藥企已經(jīng)呈現出PD-1式的焦慮，翻看全球TOP15藥企各自的管線(xiàn)，要么在尋找PD-1/L1的路上，要么在尋找下一個(gè)PD-1/L1的路上。
▲PD-1抗體藥物在超過(guò)20種腫瘤治療中療效顯著(zhù)（默沙東官網(wǎng)）
如果說(shuō)一個(gè)個(gè)體的焦慮是一種緊張，那么集體的焦慮將是一種普世的真理。
一、PD-1的尋找
當前歐美市場(chǎng)共批準3個(gè)PD-1抗體，3個(gè)PD-L1抗體，全球TOP藥企中的Merck、Bristol-Myers Squibb、Roche、AstraZeneca、Pfizer、Sanofi\Regeneron有幸參與到PD-1/PD-L1的市場(chǎng)開(kāi)發(fā)中，雖然部分產(chǎn)品的市場(chǎng)份額仍然很小，但是提供了聯(lián)用等其它療法開(kāi)發(fā)的可能，相當于獲得了下一代腫瘤藥物研發(fā)的入場(chǎng)券。
事實(shí)上，對于PD-1/L1藥物的開(kāi)發(fā)至少經(jīng)歷過(guò)幾個(gè)階段。2010年以前，從最初的懷疑到重視，連Merck都是半路才反應過(guò)來(lái)彎道超車(chē)的，但是此時(shí)人們對于其市場(chǎng)估值仍然偏低；2010-2015年，進(jìn)入井噴式的發(fā)展，基于PD-1/L1藥物的顯著(zhù)臨床效應，國內外各大藥企紛紛加入到相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)；2015-2018年，PD-1/L1藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)入一定的調整期，一方面銷(xiāo)售額在早期艱難攀升，一定程度打擊了藥企信心，另一方面基于競爭方面的考量，相關(guān)藥企放緩PD-1/L1的研發(fā)，轉向其他免疫檢查點(diǎn)的開(kāi)發(fā)百花齊放；進(jìn)入2018年，PD-1/L1的聯(lián)合療法大放異彩，同時(shí)其它免疫檢測點(diǎn)開(kāi)發(fā)接連失敗，各大藥企開(kāi)始認識到PD-1/L1療法將成為下一代腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的基石，要么通過(guò)研發(fā)要么通過(guò)合作，必須要拿到這樣一張入場(chǎng)券。
因此再一次翻看沒(méi)有PD-1/L1藥物的TOP藥企管線(xiàn)的時(shí)候，均可以看到PD-1的身影。諾華的PD-1抗體PDR001正在開(kāi)展多個(gè)獨用或者聯(lián)用的后期臨床，有望成為歐美第七個(gè)PD-1/L1抗體藥物；GSK今年回歸腫瘤療法，除了與默克合作開(kāi)發(fā)PD-L1/TGFβ雙功能抗體，同時(shí)在收購Tesaro過(guò)程中得到PD-1抗體dostarlimab；Abbive作為自身免疫的領(lǐng)頭羊，也不想失去下一代腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)，除了和BMS合作解一下近渴，臨床一期的自研PD-1藥物ABBV-181恐怕才是真正的遠水。Lilly和信達的合作算是間接拿到了一張PD-1/L1入場(chǎng)券，正在美國進(jìn)行臨床，同時(shí)還有PD-1/PD-L1雙抗進(jìn)行研發(fā)；bayer則和基石藥業(yè)展開(kāi)了合作，同樣希望聯(lián)用拓展腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的思路。
? 二、下一個(gè)PD-1的尋找
然而PD-1仍然不是萬(wàn)能的，單用條件下的響應率仍然受到一定的限制。因此藥企們沒(méi)有停止下一個(gè)PD-1藥物的尋找之路，要么通過(guò)新的突破性靶點(diǎn)，要么通過(guò)雙抗等特別形式。
▲單用情況下PD-1藥物的響應率（強生官網(wǎng)）
全球前十藥企中，強生和安進(jìn)是為數不多的管線(xiàn)中沒(méi)有的PD-1/L1藥物的，它們似乎腫瘤免疫療法押寶在CD3雙抗上。強生正在通過(guò)旗下Janssen的Duobody平臺開(kāi)發(fā)BCMA x CD3 (JNJ-7957)?、CD123 x CD3 (JNJ-9178)?、GPRC5D x CD3 (JNJ-7564)?、PSMA x CD3 (JNJ-8081)?和CD33 x CD3 (JNJ-1244)?等多個(gè)雙特異性抗體的開(kāi)發(fā)。強生沒(méi)趕趟PD-1藥物的班車(chē)，或許跟管線(xiàn)設計有關(guān)系。安進(jìn)在腫瘤領(lǐng)域大力布局，錯失PD-1良機，更為無(wú)奈。一方面或許與對抗體藥的判斷有關(guān)，將重心押寶在生物類(lèi)似藥，另一方面也可能與收購Micromet押寶CD3雙抗有關(guān)。
此次與百濟合作的過(guò)程中，安進(jìn)也幾乎是拿出腫瘤管線(xiàn)中所有的家底，一代Bite雙抗和二代半衰期延長(cháng)Bite雙抗悉數登場(chǎng)，誠意可謂極足。雖然本次合作中沒(méi)有涉及PD-1抗體Tislelizumab，基于安進(jìn)的管線(xiàn)特點(diǎn)，推測不排除雙方將進(jìn)行相關(guān)合作。
▲安進(jìn)和百濟合作涉及的相關(guān)產(chǎn)品（百濟官網(wǎng)）
大藥企在占格局，中小型藥企則在賭未來(lái)，試圖通過(guò)其他新型靶點(diǎn)逆襲PD-1/L1。如果說(shuō)PD-1/L1涉及的是TOP15的公司，那么這些靶點(diǎn)則涉及的是超過(guò)百個(gè)的公司。正如2015年Nature Review Drug Discovery出版的這篇文獻，各大藥企們在未來(lái)幾年里浩浩蕩蕩地投入到了GITR、OX40、Lag3和VISTA等這些新型靶點(diǎn)的研發(fā)過(guò)程中，使用排除法證明了其他靶點(diǎn)未能超越PD-1/L-1，聯(lián)用成為這些項目最后的救命稻草。
▲寄予厚望的下一代腫瘤免疫療法相關(guān)靶點(diǎn)（Nat Rev Drug Discov. 2015 Aug;14(8):561-84）
除了針對CD8 T細胞的療法，T-treg細胞的療法也層次不窮，TGFβ療法成為今年的明星靶點(diǎn)；巨噬細胞方面，CD47一度被認為是下一個(gè)PD-1藥物，但是接連的臨床遇搓熱度不斷消減；Siglec家族今年異軍突起，表現不俗，作為補充PD-1療法再次寄予厚望；NK細胞同樣作為免疫系統重要的調節通路，無(wú)論是抗體藥物還是CAR-T療法，熱度非凡。后PD-1時(shí)代作為一場(chǎng)沒(méi)有終點(diǎn)的戰斗，新型靶點(diǎn)輪番上場(chǎng)。
? 三、總結
PD-1/L1藥物是跨時(shí)代的藥物，集合了基礎研究、專(zhuān)利、臨床開(kāi)發(fā)和市場(chǎng)競爭等所有藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程的元素，作為一款現象級的產(chǎn)品，出現在各大公司的管線(xiàn)中，這是前所未有的。
雖然目前在國內還將遭遇價(jià)格戰方面的競爭，但有望成為一款基礎治療藥物，未來(lái)PD-1/L1藥物最大收入來(lái)源可能會(huì )來(lái)源于其聯(lián)合藥物，基于PD-1的焦慮，眾多藥企進(jìn)過(guò)考慮市場(chǎng)格局后，仍然回過(guò)頭來(lái)進(jìn)行PD-1/L1研發(fā)的原因。
一枝獨秀總避免不了某種空洞，這不還有企業(yè)將PD-L1應用于乙肝的治療（全球首創(chuàng )：PD-L1納米抗體治療乙肝申報臨床），這也是另外一種PD-1式的焦慮，神藥總都可以試試。
可以預見(jiàn)的是，腫瘤治療一刻未攻克，PD-1式的焦慮仍將繼續，那是人類(lèi)生命及藥企生存內源式的危機自救意識。
截止到本文推送前，江蘇懷瑜藥業(yè)全人源PD-L1抗體的臨床試驗申請獲得NMPA受理，成為第45個(gè)申報的國產(chǎn)PD-1/PD-L1抗體。
如涉及知識產(chǎn)權請與我司聯(lián)系??
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