? ? ? ?響應率不高及耐藥是抗腫瘤藥物普遍面臨的難題，藥物聯(lián)合治療在臨床中的優(yōu)良表現為這一問(wèn)題提供了可行的解決途徑，成為近年來(lái)藥物開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)模式。本文在此匯總了抗腫瘤藥物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的相關(guān)指導原則，以期與大家共同學(xué)習。
一、M3(R2) 藥物進(jìn)行人體臨床試驗和上市許可申請的非臨床安全性研究指導原則 ? ? ? ?ICH指導原則M3(R2)中用專(zhuān)門(mén)的一節來(lái)闡述聯(lián)合用藥的毒性試驗原則，但是此處并不是單指抗腫瘤藥物： ? ? ? ?本節涵蓋了擬作為組合包裝或復方制劑的聯(lián)合用藥。當正在開(kāi)發(fā)的藥物將在說(shuō)明書(shū)中推薦與某一特定藥物合用時(shí)（ 即使不是一個(gè)固定的組合），且關(guān)于聯(lián)合用藥的臨床信息很少時(shí)，本原則也同樣適用。 ? ? ? ?聯(lián)合用藥可能包括： ? ? ? ?1. 兩個(gè)或兩個(gè)以上的晚期階段化合物[定義為已有大量臨床應用經(jīng)驗（ 即來(lái)自于Ⅲ期臨床試驗和/或上市后） 的化合物]； ? ? ? ?2. 一個(gè)或多個(gè)晚期階段化合物和一個(gè)或多個(gè)早期階段化合物（定義為僅有有限臨床應用經(jīng)驗的化合物， 即Ⅱ 期或Ⅱ 期臨床試驗之前）；? ? ? ? ?3. 一個(gè)以上的早期階段化合物。 ? ? ? ?對于大多數包含兩個(gè)晚期階段化合物且已有足夠的合并用藥臨床經(jīng)驗的聯(lián)合用藥，除非有明顯的毒性擔憂(yōu)（如類(lèi)似的靶器官毒性），通常不推薦進(jìn)行聯(lián)合用藥毒性試驗來(lái)支持進(jìn)行臨床試驗或上市。毒性擔憂(yōu)將根據安全范圍和臨床不良反應的監測能力而發(fā)生改變。如果為闡明明顯毒性擔憂(yōu)而需進(jìn)行試驗，該試驗通常應在開(kāi)展聯(lián)合用藥臨床試驗之前完成。 ? ? ? ?對于無(wú)充分的聯(lián)合用藥臨床經(jīng)驗但基于已有數據無(wú)明顯毒性擔憂(yōu)的兩個(gè)晚期階段化合物的聯(lián)合用藥，為支持小樣本、期限相對短的臨床試驗（例如期限最長(cháng)為 3 個(gè)月的Ⅱ 期臨床試驗），通常不要求進(jìn)行非臨床聯(lián)合用藥毒性試驗。但是，在大規?；蜷L(cháng)期聯(lián)合用藥臨床試驗前以及上市前，推薦進(jìn)行非臨床聯(lián)合用藥毒性試驗。 ? ? ? ?對于有臨床用藥經(jīng)驗的早期階段化合物與晚期階段化合物的聯(lián)合用藥，沒(méi)有明顯的毒理學(xué)擔憂(yōu)，為支持不超過(guò) 1個(gè)月的概念驗證性臨床試驗，不要求進(jìn)行聯(lián)合用藥毒性試驗。聯(lián)合用藥臨床試驗的期限不應超過(guò)單個(gè)化合物的臨床應用經(jīng)驗的期限。更晚期階段或更長(cháng)期限的臨床試驗應由非臨床聯(lián)合用藥毒性試驗來(lái)支持。 ? ? ? ?對于兩個(gè)早期階段化合物的聯(lián)合用藥，推薦進(jìn)行非臨床聯(lián)合用藥毒性試驗以支持臨床試驗。 ? ? ? ?如果聯(lián)合用藥的每一單個(gè)化合物正在進(jìn)行全面的非臨床試驗，且需要進(jìn)行聯(lián)合用藥的非臨床毒性試驗以支持聯(lián)合用藥臨床試驗，那么該聯(lián)合用藥毒性試驗的期限應與臨床試驗一致，最長(cháng)期限為 90 天。一項90天的聯(lián)合用藥毒性試驗可支持上市。根據臨床擬用期限，較短期限的聯(lián)合用藥毒性試驗也可支持上市。 ? ? ? ?為表征聯(lián)合用藥而推薦進(jìn)行的非臨床試驗，需要根據單個(gè)化合物的藥理學(xué)、毒理學(xué)和藥代特征、適應癥、擬用人群以及已有的臨床數據來(lái)進(jìn)行設計。 ? ? ? ?非臨床聯(lián)合用藥試驗通常僅在一種相關(guān)動(dòng)物種屬中進(jìn)行。如果發(fā)現非預期毒性，可能需進(jìn)行附加試驗。 ? ? ? ?當聯(lián)合用藥的每一單個(gè)化合物尚未進(jìn)行全面的非臨床試驗，若每一單個(gè)成分僅擬用于聯(lián)合用藥，可只進(jìn)行聯(lián)合用藥的全面的非臨床毒性試驗。 ? ? ? ?如果每一單個(gè)藥物均根據現行標準進(jìn)行了遺傳毒性、安全藥理學(xué)、致癌性試驗，通常不推薦進(jìn)行聯(lián)合用藥的上述試驗來(lái)支持臨床試驗或上市申請。若患者人群包括 WOCBP，若單一藥物的試驗結果已顯示具有胚胎-胎兒風(fēng)險，由于已確認藥物具有潛在的人類(lèi)發(fā)育風(fēng)險，可不再要求進(jìn)行聯(lián)合用藥的胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗。如果胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗顯示每個(gè)單一藥物均無(wú)潛在的人體發(fā)育風(fēng)險，也不推薦進(jìn)行聯(lián)合用藥的胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗，除非存在擔憂(yōu)（根據單一組份的性質(zhì)，聯(lián)合使用會(huì )引起人體危害）。在單藥均已進(jìn)行了胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗但仍需要進(jìn)行聯(lián)合用藥的胚胎-胎仔毒性試驗的情況下，該聯(lián)合用藥毒性試驗應在上市申請前完成。
二、S9：抗腫瘤藥物非臨床評價(jià)指導原則 ? ? ? ?相較M3（R2），S9更具體地對抗腫瘤藥物的聯(lián)合應用做了說(shuō)明： ? ? ? ?計劃聯(lián)合應用的藥物在毒理學(xué)評價(jià)中應分別進(jìn)行良好的單個(gè)藥物研究。在開(kāi)始臨床研究之前，應提供支持聯(lián)合用藥合理性的數據。通常，擬用于晚期腫瘤患者聯(lián)合用藥的安全性毒理學(xué)研究是沒(méi)有必要的。如果藥物的人體毒性特征已經(jīng)明確，通常認為無(wú)需進(jìn)行評價(jià)藥物聯(lián)用的非臨床研究。對于至少一個(gè)化合物仍處于早期研發(fā)階段（即其人體毒性特征尚未明確）的聯(lián)合用藥研究，應提供一個(gè)藥理學(xué)試驗以支持聯(lián)合用藥。這個(gè)試驗應基于有限的安全性終點(diǎn)指標（如死亡率、臨床癥狀和體重），證明毒性沒(méi)有實(shí)質(zhì)增加的情況下活性增加。應當根據已有的信息，決定是否必要進(jìn)行一個(gè)針對聯(lián)合用藥的毒理學(xué)研究。 ? ? ? ?此外，S9的問(wèn)答中做了進(jìn)一步解釋?zhuān)?/span> ? ? ? ?“分別的良好的研究”是指足以支持每個(gè)藥物單獨進(jìn)行臨床試驗的毒理學(xué)評估。如果單藥已有足夠的臨床資料（例如完成的 I 期試驗或 I 期試驗中的單藥治療），則可能不需要額外的非臨床毒理學(xué)數據。應提供支持藥物聯(lián)合應用合理性的證明，可以包括體內或體外藥理學(xué)數據或文獻評估。如果藥物聯(lián)合應用中的一種藥物沒(méi)有或僅有非常有限的人體安全性數據，則在單一藥物毒理學(xué)研究之外，應考慮藥物聯(lián)合應用的非臨床藥理學(xué)研究。 ? ? ? ?對于在動(dòng)物種屬中無(wú)藥理學(xué)活性的藥物，藥物聯(lián)合應用評價(jià)可以基于相關(guān)的體外試驗和/或靶點(diǎn)生物學(xué)機理的理解。如果已有的臨床和非臨床數據不足以設定藥物聯(lián)合應用的安全起始劑量，可能需要針對藥物聯(lián)合應用人體安全起始劑量進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的毒理學(xué)研究。 ? ? ? ?對于“支持藥物聯(lián)合應用合理性的數據”解釋為：應對藥物聯(lián)合應用臨床試驗進(jìn)行科學(xué)合理性的判斷。如果可行，為支持藥物聯(lián)合應用的合理性，應提供在藥理學(xué)研究（例如動(dòng)物腫瘤模型，基于靶點(diǎn)生物學(xué)機理的體外或體內研究）中證明藥物聯(lián)合應用可提高抗腫瘤活性的數據。這些數據可以來(lái)自?xún)炔垦芯炕蚩茖W(xué)文獻。 ? ? ? ?除了上述ICH兩個(gè)指導原則中的內容，比較具有參考意義的還有FDA于2013年發(fā)布的《兩種或兩種以上新藥聯(lián)合應用的共同開(kāi)發(fā)行業(yè)指南》，對抗腫瘤藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的依據及臨床試驗設計均提供了指導意見(jiàn)。由于篇幅限制，在此不具體摘錄，感興趣的小伙伴可以自行查找原文閱讀。 ? ? ? ?值得關(guān)注的是，今年7月NMPA發(fā)布了《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》，該指導原則的發(fā)布，為在我國目前整體研發(fā)水平和監管環(huán)境下聯(lián)合用藥的開(kāi)發(fā)提供了清晰明確的路徑。指導原則著(zhù)重列出了聯(lián)合開(kāi)發(fā)需要具備的依據和臨床試驗設計的原則： ? ? ? ?在開(kāi)展聯(lián)合給藥的探索性臨床試驗前，應具備聯(lián)合開(kāi)發(fā)的合理性依據，通常包括：（1）聯(lián)合開(kāi)發(fā)機制的合理性依據；（2）擬聯(lián)合方案的單藥臨床數據。 ? ? ? ?合理性依據 ? ? ? ?機制基礎是抗腫瘤藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的立題合理性依據。在聯(lián)合開(kāi)發(fā)前，申請人應在深入探索和研究單藥作用機制的基礎上，開(kāi)展聯(lián)合開(kāi)發(fā)的機制研究，同時(shí)，鼓勵積極探索預測聯(lián)合治療有效患者人群的生物標志物。 ? ? ? ?原則上，新藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的合理性依據應來(lái)自于產(chǎn)品自身的非臨床試驗結果，如已有同靶點(diǎn)產(chǎn)品的臨床試驗結果支持其聯(lián)合作用機制，也可作為參考依據。非臨床研究數據的常規要求遵循ICH S9及其Q&A。 ? ? ? ?單藥臨床數據 ? ? ? ?獲得相對充分的各自單藥的臨床數據，將為科學(xué)合理的聯(lián)合用藥劑量選擇、給藥時(shí)序擬定、安全性風(fēng)險控制等設計提供依據。 ? ? ? ?在進(jìn)入首次聯(lián)合治療前，應獲得擬聯(lián)合新藥相對充分的單藥臨床藥理學(xué)和安全有效性數據，包括人體藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics, PK）參數、安全劑量范圍、劑量-暴露量-效應關(guān)系，擬定的二期推薦劑量（recommended phase II dose，RP2D），以評估擬聯(lián)合藥物之間可能存在的藥物相互作用（drug-drug interaction, DDI）、重要器官毒性疊加等風(fēng)險。依據單藥臨床試驗數據，考慮聯(lián)合治療的劑量遞增設計和風(fēng)險控制。 ? ? ? ?對于各單藥均具有抗腫瘤活性的新藥，在聯(lián)合開(kāi)發(fā)前，推薦在目標適應癥獲得初步的單藥有效性數據，作為后續析因設計參考。 ? ? ? ?對于非臨床研究結果表明不具備顯著(zhù)抗腫瘤活性，但與其他抗腫瘤藥聯(lián)合使用可能提高療效的藥物，在符合倫理和相關(guān)技術(shù)要求的情況下，可在健康受試者中開(kāi)展單藥的臨床藥理學(xué)研究，進(jìn)一步支持在腫瘤受試者中開(kāi)展聯(lián)合治療試驗。 ? ? ? ?關(guān)于臨床試驗設計，指導原則分別從探索性試驗、確證性試驗和其他設計考慮幾個(gè)方面進(jìn)行了詳述。 ? ? ? ?綜上，在抗腫瘤藥研發(fā)已然成為熱點(diǎn)的當下，堅持科學(xué)有序的藥物開(kāi)發(fā)，將為真正有效腫瘤藥物的上市奠定堅實(shí)基礎，為腫瘤患者長(cháng)期生存、更好生存贏(yíng)得更大的希望。 ? ? ? ?原創(chuàng )內容未經(jīng)授權，禁止轉載至其他平臺。
參考文獻： [1] ICH指導原則 M3（R2）：藥物進(jìn)行人體臨床試驗和上市許可申請的非臨床安全性研究指導原則，2009 [2] ICH指導原則 S9：抗腫瘤藥物非臨床評價(jià)，2009 [3] FDA，兩種或兩種以上新藥聯(lián)合應用的共同開(kāi)發(fā)行業(yè)指南，2013 [4] NMPA，抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿），2020 |
