? ? ? ?免疫治療被認為是最具有前景的癌癥治療策略。據Markets And Markets發(fā)表的市場(chǎng)調研報告顯示，預計到2021年，全球腫瘤免疫治療市場(chǎng)將從2016年的619.7億美元達到1193.9億美元，年復合增長(cháng)率為14.0%。目前在Clinical Trails上登記的全球正在進(jìn)行的腫瘤免疫臨床實(shí)驗一共有1054項，其中美國有520項，中國有169項（位居第二）。 ? ? ? ?雙特異性抗體(bsAbs)是識別兩種不同表位或抗原的一類(lèi)分子。目前正在開(kāi)發(fā)的大多數bsAbs主要將免疫細胞，特別是細胞毒性T細胞，與腫瘤細胞作用，最終導致腫瘤細胞裂解死亡，許多臨床試驗正在進(jìn)行中。 ? ? ? ?近期，在Cellular & Molecular Immunology在線(xiàn)發(fā)表了關(guān)于bsAbs的綜述論文，闡述了bsAbs的發(fā)展歷程，重點(diǎn)剖析了bsAbs廣泛應用的挑戰和解決這些問(wèn)題的有效策略。
一、雙特異性（bsAbs）抗體的結構 ? ? ? ?1. IgG結構的bsAb ? ? ? ?2. 含附加可變區的IgG樣bsAb ? ? ? ?3. 串聯(lián)不同抗原結合片段的bsAb ? ? ? ?4. 融合蛋白型bsAb ? ? ? ?5. 化學(xué)偶聯(lián)bsAb 二、bsAbs的發(fā)展史 圖1? 雙特異性抗體發(fā)展和臨床試驗的時(shí)間軸 ? ? ? ?如圖1所示，1961年，Nisonoff和Rivers首次提出了通過(guò)混合不同的Ab片段產(chǎn)生多特異性的Abs。在1975年和1985年分別建立了雜交瘤技術(shù)和化學(xué)重組方法。然而，重鏈錯配和非人類(lèi)相關(guān)的免疫原性的挑戰仍然存在，限制了更廣泛的臨床應用?；蚬こ碳夹g(shù)的出現為bsAbs的發(fā)展奠定了基礎。隨后，噬菌體展示、蛋白質(zhì)工程和轉基因小鼠等多種方法出現，這些方法的建立解決了抗體制造過(guò)程中出現的問(wèn)題，如不穩定，產(chǎn)率低和免疫原性等，極大地加速了抗體的發(fā)展。
三、bsAb的挑戰與策略 ? ? ? ?bsAb作為癌癥治療的藥物面臨著(zhù)巨大的挑戰，包括腫瘤異質(zhì)性和突變、頑固性腫瘤微環(huán)境(TME)、共刺激信號不能充分激活T細胞、持續注射的必要性以及對鄰近正常細胞的毒性。以下是針對上述問(wèn)題的幾種策略： ? ? ? ?1. 產(chǎn)生多特異性的bsAbs ? ? ? ?為了避免單靶點(diǎn)的免疫失效，一些研究人員提出了多靶點(diǎn)抗體的想法，可以同時(shí)識別癌細胞表面的多個(gè)抗原，并提高識別率。例如，產(chǎn)生紅霉素的肝細胞(Eph)受體家族的三個(gè)成員：EphA2、EphA4和EphB4, 參與眾多惡性腫瘤的發(fā)展和轉移。將anti-EphB4/EphA4雙抗加入到完整的anti-EphA2抗體的C端，設計了三特異性抗體，該抗體與親代抗體相比表現出更強的激動(dòng)活性，而且不影響其藥代動(dòng)力學(xué)。靶向表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)、HER2、HER3和VEGF的四種抗體也比單靶向抗體表現出更好的抗腫瘤療效。 ? ? ? ?2. 發(fā)現新的抗原 ? ? ? ?由于目前腫瘤免疫治療面臨著(zhù)腫瘤高突變性和明顯的耐藥性，發(fā)現新的抗原并確定相關(guān)的內在機制顯得尤為重要。腫瘤特異性抗原(tumor-specific antigens, TSAs)，僅在腫瘤細胞中表達，在正常細胞中不表達。大多數免疫療法針對TAAs（腫瘤相關(guān)抗原），它們通常在一組腫瘤類(lèi)型中過(guò)表達，覆蓋更廣泛的患者群體，如CD19和HER2。TSAs在腫瘤細胞中選擇性表達，且個(gè)體間存在差異，這為個(gè)性化的TSA免疫治療提供了機會(huì )。 ? ? ? ?3. 將bsAbs與免疫檢查點(diǎn)抑制劑mabs聯(lián)用 ? ? ? ?免疫檢查點(diǎn)抑制劑的復興推動(dòng)了T細胞介導的腫瘤免疫治療的發(fā)展。在一項研究中，阻斷PD-1/PD-L1的反應會(huì )促進(jìn)CD33 × CD3 BiTE (AMG330)介導的癌細胞的裂解，增強抗癌效果。在臨床試驗中，bsAbs和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應用，會(huì )促進(jìn)抗癌效果，延長(cháng)患者生存率。最近，通過(guò)DNL方法構建三價(jià)bsAb，作用于Trop-2和CEACAM5靶點(diǎn)，該抗體與PD-L1聯(lián)用時(shí)可增強抗腫瘤能力。 ? ? ? ?4. bsAb靶向于免疫檢查點(diǎn) ? ? ? ?“檢查點(diǎn)”分子包括PD-1/PD-L1、CTLA-4，TIM-3等，在腫瘤組織中被腫瘤利用，形成免疫逃逸。將bsAbs設計為靶向于免疫檢查點(diǎn)和腫瘤抗原，會(huì )優(yōu)于bsAb與免疫檢查點(diǎn)聯(lián)用產(chǎn)生的效果，在TAA陽(yáng)性細胞上阻斷PD-1/PD-L1。PD-L1×EGFR型bsAb可以提高抗體在腫瘤細胞位點(diǎn)的累積。一些研究者設計出了兩種新型的bsAb：PD-L1×c-MetDVD-lg和lgG-scFv，這兩種雙抗在體內外都表現出明顯的抗腫瘤作用。 ? ? ? ?據估計，目前臨床試驗中的大多數bsAbs（67%）用來(lái)治療血液系統中的惡性腫瘤，相比之下，針對實(shí)體腫瘤的bsAbs值得進(jìn)一步研究?？贵w類(lèi)藥物在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用，而雙特異性抗體藥物在分子醫學(xué)中開(kāi)辟了一個(gè)全新的治療領(lǐng)域。相信在不久的將來(lái)，將會(huì )有更多的雙特異性抗體藥物被批準上市用于腫瘤的治療。
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