來(lái)源： 藥時(shí)空
概述
? ? 近年來(lái)，由于國家政策的支持，我國的生物醫藥產(chǎn)業(yè)正在成為發(fā)展最活躍的產(chǎn)業(yè)，醫藥研發(fā)進(jìn)展可謂日新月異。鑒于藥監局的監管政策在不斷更新，從事醫藥研發(fā)的企業(yè)和人員越來(lái)越多?？紤]到從事醫藥研發(fā)的新人的增加，有必要將新藥研發(fā)的基本流程做一個(gè)簡(jiǎn)單梳理。
? ? 現代藥物的概念除了我們傳統意義上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），還包括多肽、蛋白質(zhì)和抗體，（寡）核苷酸，小分子—抗體復合物，還有疫苗。下面以傳統的小分子化合物藥為例，就新藥（主要以1.1類(lèi)創(chuàng )新藥為例）研發(fā)從無(wú)到有，到最后上市的基本流程做一個(gè)概述。
新藥的發(fā)現（Drug Discovery）
1.?藥物作用靶點(diǎn)（target）以及生物標記（biomarker）的選擇與確認
? ? 早期人們對藥物作用靶標認識有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年來(lái)，人們知道阿司匹林（aspirin）具有解熱、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英國人John R. Vane?在《Nature》期刊發(fā)文才闡明了Aspirin作用機理為抑制前列腺素合成，并于1982榮獲Nobel生理和醫學(xué)獎?，F代生物醫學(xué)的研究進(jìn)展，以及人類(lèi)基因圖譜的建立，讓人類(lèi)對疾病的機理了解更加準確，為新藥開(kāi)發(fā)提供了明確的方向、具體的靶標。
2.?先導化合物（lead compound）的確定
? ? 一旦選定了藥物作用的靶標，藥物化學(xué)家（medicinal chemist）首先要找到一個(gè)對該靶標有作用的化合物。這個(gè)化合物可以來(lái)自天然產(chǎn)物（動(dòng)物、植物、海洋生物）；也可以是根據靶標的空間結構，計算機模擬設計、合成的化合物；還可以根據文獻報道或以前其它項目的研究發(fā)現。比如，某一類(lèi)化合物具有作用于該靶標的藥理活性或副反應等等。治療勃起障礙的藥物Viagra就是由其副作用開(kāi)發(fā)而成。目前我們常用的方法是跟蹤國外研發(fā)機構對某一靶標的藥物開(kāi)發(fā)，以他們的化合物作為先導，希望設計出更優(yōu)秀的化合物。
3.?構效關(guān)系的研究與活性化合物的篩選
? ? 圍繞先導化合物，設計并合成大量新化合物，通過(guò)對所合成化合物活性數據與化合物結構的構效關(guān)系分析，進(jìn)一步有效的指導后續的化合物結構優(yōu)化和修飾，以期得到活性更好的化合物。
4.?候選藥物（candidate）的選定
? ? 通過(guò)構效關(guān)系研究，幾輪優(yōu)化所有篩選出來(lái)的滿(mǎn)足基本生物活性的最優(yōu)化合物，一般就選作為候選藥物，進(jìn)入開(kāi)發(fā)。此時(shí)，從事新藥發(fā)現的藥物化學(xué)家工作暫告結束。
臨床前研究（Pre-clinic toxicology studies）
? ? 候選藥物確定后，新藥研發(fā)就進(jìn)入開(kāi)發(fā)階段（development），藥物開(kāi)發(fā)第一階段的目標就是完成臨床前的毒理學(xué)研究，向藥監部門(mén)提交“實(shí)驗用新藥”（investigational new drug, IND?）申請。新藥開(kāi)發(fā)需要多學(xué)科的協(xié)作，比如合成工藝（process chemistry），毒理學(xué)，藥理學(xué)，藥代動(dòng)力學(xué)，制劑，等等各學(xué)科的協(xié)作，另外，所有專(zhuān)業(yè)都需要分析化學(xué)的支持。
1.?化學(xué)、制造和控制（Chemical Manufacture and Control, CMC）
? ? 新藥開(kāi)發(fā)工作的第一步是原料藥合成工藝研發(fā)（Process R & D），這是一個(gè)不斷改進(jìn)、完善的過(guò)程。第一批提供的原料藥主要用于毒理研究（100—1000g），要求是越快越好，成本不是主要考慮因素。因此，只要藥化路線(xiàn)能夠實(shí)現毒理批合成，工藝研發(fā)部門(mén)就會(huì )采用。但隨著(zhù)項目的推進(jìn)，工藝部門(mén)會(huì )根據需要設計全新合成路線(xiàn)，開(kāi)發(fā)合理生產(chǎn)工藝來(lái)滿(mǎn)足從I—III期臨床用藥與商業(yè)化的需求；同理，制劑部門(mén)首先也會(huì )以最簡(jiǎn)單的形式給藥，完成毒理研究，然后不斷完成處方工藝研究，開(kāi)發(fā)出商業(yè)化的制劑工藝。
?2.??藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics, PK）
? ? 了解藥物在動(dòng)物體內的吸收、分布、代謝、排泄（ADME），這些數據可以指導臨床研究以何種形式給藥（口服、吸入、針劑），給藥頻率與劑量。
?3.?安全性藥理（Safety Pharmacology）
? ? 證明該化合物針對特定目標疾病具有生物活性，同時(shí)評估藥物對療效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是對心血管、呼吸、中樞神經(jīng)系統的影響。
?4.?毒理研究（Toxicology）
? ? 毒理研究種類(lèi)較多，包括急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突變性等。為了加速新藥能及早驗證是否有療效，尤其是對一些抗癌藥，有些耗時(shí)費錢(qián)的毒理實(shí)驗（如致癌性、生殖毒性）是可容許在臨床試驗階段再進(jìn)行。
?5.?制劑開(kāi)發(fā)
? ? 制劑開(kāi)發(fā)是藥物研發(fā)的一個(gè)重要環(huán)節。早期制劑研究并不需要完整的處方開(kāi)發(fā)，所有研究圍繞毒理學(xué)研究和一期臨床時(shí)方便給藥即可，目的是將候選藥物盡快推向臨床。隨著(zhù)項目推進(jìn)，給藥方式和處方研究就越來(lái)越全面。比如，有的藥胃腸吸收很差，就需要開(kāi)發(fā)為注射劑。有的藥對在胃酸里面會(huì )失去活性，就需要開(kāi)發(fā)為腸溶制劑。有的化合物溶解性不好，也可以通過(guò)制劑來(lái)部分解決這個(gè)問(wèn)題。
? ??前面這些內容都統稱(chēng)為臨床前研究，是藥物開(kāi)發(fā)的第一階段。臨床前各個(gè)實(shí)驗的步驟可不是嚴格按照上述這個(gè)順序展開(kāi)，而是一個(gè)相互包容、相互協(xié)調的關(guān)系。比如，原料藥工藝研發(fā)部門(mén)，完成毒理批樣品合成后，就必須立即開(kāi)展合成路線(xiàn)的選擇，開(kāi)發(fā)新的合成工藝，提供足夠量的原料藥以滿(mǎn)足制劑部門(mén)制劑研究用原料藥和9-12個(gè)月后開(kāi)展I期臨床用藥的需求。
? ? ? 因此，項目推進(jìn)是否順利，就看各專(zhuān)業(yè)間的協(xié)調與配合是否密切了。
臨床研究(Clinical studies)
? ? 當一個(gè)化合物通過(guò)了臨床前試驗后，需要向藥監部門(mén)（C）FDA提交新藥臨床研究申請（IND），以便可以將該化合物應用于人體試驗。新藥臨床研究申請需要提供先前試驗的材料；以及計劃將在什么地方，由誰(shuí)以及如何進(jìn)行臨床試驗的說(shuō)明；新化合物的結構；給藥方式；動(dòng)物試驗中發(fā)現的所有毒性情況；該化合物的制造生產(chǎn)情況。所有臨床方案必須經(jīng)過(guò)倫理審評委員會(huì )（Institutional Review Board，IRB）的審查和通過(guò)，每年還必須向FDA和IRB匯報一次臨床試驗的進(jìn)程和結果。在美國，如果在提交申請后30天內FDA沒(méi)有駁回申請，那么該新藥臨床研究申請即被視為有效，可以進(jìn)行人體試驗。在中國則需要獲得CFDA正式批準，方可進(jìn)入臨床。
Ⅰ期臨床試驗
? ? 在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中，將新藥第一次用于人體以研究新藥的性質(zhì)的試驗，稱(chēng)之為Ⅰ期臨床試驗。這一階段的臨床試驗一般需要征集20－100名正常和健康的志愿者（對腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人，但人數更少），在嚴格控制的條件下，給不同劑量（隨著(zhù)對新藥的安全性了解的增加，給藥的劑量也逐漸提高，并可以多劑量給藥）的藥物試驗于健康志愿者，住院以進(jìn)行24小時(shí)的密切監護，仔細監測藥物的血液濃度、排泄性質(zhì)和任何有益反應或不良作用，以評價(jià)藥物在人體內的性質(zhì)。同時(shí)也要通過(guò)這一階段的臨床試驗獲得其吸收、分布、代謝和排泄以及藥效持續時(shí)間的數據和資料；以及藥物最高和最低劑量的信息，以便確定將來(lái)在病人身上使用的合適劑量?？梢?jiàn),Ⅰ期臨床試驗是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗，目的在于觀(guān)測人體對新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案和安全劑量提供依據。?
Ⅱ期臨床試驗
? ? 為了證實(shí)藥品的治療作用的，就必須在真正的病人身上進(jìn)行臨床研究，即Ⅱ期臨床試驗。Ⅱ期的臨床試驗通常需要征集100－500名相關(guān)病人進(jìn)行試驗。其主要目的是獲得藥物治療有效性資料。
? ? 將試驗新藥給一定數量的病人志愿者，評價(jià)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和排泄情況。這是因為藥物在患病狀態(tài)的人體內的作用方式與健康志愿者是不同的，對那些影響腸、胃、肝、和腎的藥物尤其如此。Ⅱ期臨床試驗一般通過(guò)隨機盲法對照試驗（根據具體目的也可以采取其他設計形式），對新藥的有效性和安全性作出初步評價(jià)，并為設計Ⅲ期臨床試驗和確定給藥劑量方案提供依據。
Ⅲ期臨床試驗
? ? 當一個(gè)新藥推進(jìn)到三期臨床，原料藥和制劑工藝研究也推進(jìn)到了相應的階段。三期臨床用藥以商業(yè)化生產(chǎn)工藝提供臨床用藥。一般來(lái)講，商業(yè)化生產(chǎn)的原料藥生產(chǎn)工藝應該考慮以下因素：產(chǎn)品質(zhì)量，生產(chǎn)安全性，生產(chǎn)成本，環(huán)境影響，生產(chǎn)的穩定性和可持續性。
? ? Ⅲ期的臨床試驗通常需?1000－5000名臨床和住院病人，在醫生的嚴格監控下，進(jìn)一步獲得該藥物的有效性資料和鑒定副作用，以及與其他藥物的相互作用關(guān)系。該階段試驗一般將對試驗藥物和安慰劑（不含活性物質(zhì)）或已上市藥品的有關(guān)參數進(jìn)行對照和雙盲法試驗（醫生和病人都不知道自己吃的是新藥、老藥或安慰劑），在更大范圍的病人志愿者身上，進(jìn)行擴大的多中心臨床試驗。最后，根據嚴格統計學(xué)數據分析，進(jìn)一步評價(jià)藥物的有效性和耐受性（或安全性），決定新藥是否優(yōu)于（superior）或不差于（not inferior）市場(chǎng)現有的“老藥”。Ⅲ期臨床試驗是治療作用的確證階段，也是為藥品注冊申請獲得批準提供依據的關(guān)鍵階段，該階段是臨床研究項目的最繁忙和任務(wù)最集中的部分，無(wú)疑是整個(gè)臨床試驗中最重要的一步。三期臨床研究往往持續好幾年。
? ? 除了對成年病人研究外，還要特別研究藥物對老年病人，有時(shí)還要包括兒童的安全性。一般來(lái)講，老年病人和危重病人所要求的劑量要低一些，因為他們的身體不能有效地清除藥物，使得他們對不良反應的耐受性更差，所以應當進(jìn)行特別的研究來(lái)確定劑量。而兒童人群具有突變敏感性、遲發(fā)毒性和不同的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等特點(diǎn)，因此在決定藥物應用于兒童人群時(shí)，權衡療效和藥物不良反應應當是一個(gè)需要特別關(guān)注的問(wèn)題。在國外，兒童參加的臨床試驗一般放在成人試驗的Ⅲ期臨床后才開(kāi)始。如果一種疾病主要發(fā)生在兒童，并且很?chē)乐赜譀](méi)有其他治療方法，美國食品與藥品管理局允許Ⅰ期臨床試驗真接從兒童開(kāi)始，即在不存在成人數據參照的情況下，允許從兒童開(kāi)始藥理評價(jià)。我國對此尚無(wú)明確規定。
? ? 上述任何一步反饋得到的結果不好，都有可能讓一個(gè)候選藥物胎死腹中。最悲慘的結果可能是這個(gè)項目就直接被取消了。2007年，Merck有四個(gè)三期臨床藥物失敗。
? ? 能夠通過(guò)全部3期臨床評價(jià)而上市的新藥越來(lái)越少，部分原因是開(kāi)發(fā)出比市場(chǎng)上現有藥物綜合評價(jià)更好的新藥越來(lái)越難。而一個(gè)藥物從源頭研發(fā)到3期臨床是一個(gè)耗資巨大的過(guò)程。公開(kāi)數據表明，平均下來(lái)一個(gè)新藥要花費約為十億美金（1 billion US dollars）。正是因為藥物研發(fā)的耗資巨大，大公司花不起那么多錢(qián)同時(shí)展開(kāi)多個(gè)項目研究，小公司又沒(méi)有那么多的財力完成藥物研發(fā)的全部流程?，F在的藥物研發(fā)的一個(gè)趨勢是，小公司反而能夠更好的找準市場(chǎng)上的空缺，開(kāi)發(fā)出在臨床前研究階段具有良好表現的候選藥物。這時(shí)大公司通過(guò)并購小公司或者購買(mǎi)專(zhuān)利（或者使用權），將這個(gè)項目買(mǎi)過(guò)來(lái)繼續開(kāi)發(fā)。如果是購買(mǎi)專(zhuān)利的情況，則會(huì )根據這個(gè)項目最后能夠進(jìn)展到哪個(gè)階段，完成后相應得再支付給小公司一筆“獎金”，叫做milestone。
新藥申請（New drug application, NDA）
? ? 完成所有三個(gè)階段的臨床試驗并分析所有資料及數據，藥物的安全性和有效性得到了證明，新藥持有人則可以向藥監部門(mén)（C）FDA提交新藥申請。新藥申請需要提供所有收集到的科學(xué)資料。通常一份新藥申請材料可多達100000?頁(yè)，甚至更多！按照法規，FDA應在6個(gè)月內審評完新藥申請。但是由于大部分申請材料過(guò)多，而且有許多不規范，因此往往不能在這么短的時(shí)間內完成。中國藥監局也在努力改進(jìn)工作，期望縮短審批時(shí)間。
批準上市
? ? 新藥申請一旦獲得藥監部門(mén)批準，該新藥即可正式上市銷(xiāo)售，供醫生和病人選擇。但是新藥持有人還必須定期向藥監部門(mén)呈交有關(guān)資料，包括該藥物的副作用情況和質(zhì)量管理記錄。對于有些藥物藥監部門(mén)還會(huì )要求做第四期臨床試驗，以觀(guān)測其長(cháng)期副作用情況。
? ? 如果能夠走到這一步，那么暫時(shí)可以說(shuō)是大功告成了。從最開(kāi)始的備選化合物走到這一步的藥物寥寥無(wú)幾。但是批準上市了并不代表這個(gè)藥物就高枕無(wú)憂(yōu)了。因為還有后面一步。
IV期臨床研究（藥物上市后監測）
? ? 藥物在大范圍人群應用后，需要對其療效和不良反應繼續進(jìn)行監測。藥監部門(mén)要求根據這一階段的監測結果來(lái)修訂藥物使用說(shuō)明書(shū)。這一階段研究還會(huì )涉及到的一些內容有，藥物配伍使用的研究，藥物使用禁忌。如果批準上市的藥物在這一階段被發(fā)現之前研究中沒(méi)有發(fā)現的嚴重不良反應，比如顯著(zhù)增加服藥人群心血管疾病發(fā)生率之類(lèi)的，藥物還會(huì )被監管部門(mén)強制要求加注警告說(shuō)明，甚至下架。如Merck的抗關(guān)節炎藥物Vioxx?因增加心血管疾病風(fēng)險于2004?年“主動(dòng)”撤離市場(chǎng)。?
? ? 總之，新藥研發(fā)是一個(gè)高風(fēng)險，高投入，當然也是高回報的行業(yè)。研發(fā)周期長(cháng)，涉及多學(xué)科、多專(zhuān)業(yè)的密切配合與協(xié)調。如果一個(gè)新藥研發(fā)機構各專(zhuān)業(yè)職能部門(mén)配套合理，各專(zhuān)業(yè)人員能夠做好各自的本職工作，又注重各專(zhuān)業(yè)間的配合和與藥監局的及時(shí)溝通，新藥研發(fā)管理并不復雜，只要有一個(gè)負責任的項目管理員，根據約定的項目關(guān)鍵時(shí)間節點(diǎn)及時(shí)協(xié)調各個(gè)職能部門(mén)的工作，項目就可按計劃有序進(jìn)行。
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